可治性罕见病—范可尼贫血

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可治性罕见病—范可尼贫血

一、疾病概述

范可尼贫血( Fanconi anemia，FA)是一常染色体隐性遗传和（或）X-连锁隐

性遗传疾病，为先天性骨髓衰竭综合征中最常见的疾病，全球发病率为 0. 3/10

万[1]。1927 年Fanconi 首次报道 3例儿童再生障碍性贫血合并多发性先天畸形病

例，故名为范可尼贫血[2]。

FA 中位发病年龄为 7岁，9%的FA 患者直至成年期才被确诊，也有直至 49

岁才发病的患者，男：女约为 2：1[3] 。目前，已经发现 FANC -A、FANC -

B、FANC -C、FANC - D1(BRCA2)、FANC -D2、FANC -E、FANC -F、FANC -

G(XRCC9)、FANC -I( KIAA1794)、FANC -J(BRIP1)、

FANC -L(PHF9/POG) 、FANC -M(HEF) 、FANC -N(PALB2) 、FANC -

O(RAD51C) 、FANC -P (SLX4) 、FANC -Q(XPF/ERCC4) 、FANC -

R( RAD51)、FANC -S(BRCA1)和FANC - T( UBE2T)等19 个基因的异常可以造

成FA，其中 FANC -A 突变最多见，约占 70%，其次为 FANC -C 和FANC -G 突

变[4]。这些基因编码的蛋白质参与了 FA/BRCA 功能网络，该功能网络与 3条经

典的基因损伤后 DNA 修复路径相关，分别是同源重组、核苷酸切除修复和经诱

变的跨损伤 DNA 复制[5]。在射线、有毒化学物质、细菌和病毒感染造成 DNA

损伤后，该损伤不能得到及时修复，造成突变的累积。由于人体造血系统处于

相对活跃的增殖状态，这些 DNA 损伤后易导致造血系统受累，表现为造血系统

增殖低下，远期极易发生血液和其他系统的恶性转化[6]。

二、临床特征

FA 是一高度异质性的疾病，且疾病呈进展性，造成其临床表现多样化。部

分患者可仅有骨髓衰竭而无躯体畸形，或只有躯体畸形而无血液系统异常；患

者常有阳性家族史，其自身和（或）家族成员恶性肿瘤发生率较高。

1、血液系统异常

一项来源于国际 FA 登记处(International Fanconi Anemia Registry，IFAR)的

大样本研究显示，截至 40 岁，90%的FA 患者会进展至骨髓衰竭，骨髓衰竭发

生的中位年龄为 7岁[7,8]。血小板减少常出现于红细胞和（或）中性粒细胞减少

之前，且与患者体内胎儿血红蛋白增多相关。

2、先天畸形

在已报道的 FA 患者中，近 2/3 有先天性躯体畸形表现[9]。

(1)皮肤色素沉着：51%～80%有皮肤色素异常沉着，典型表现为褐色沉着

斑，或色素沉着与减退相混杂，呈“牛奶咖啡斑”[10]。

(2)骨骼畸形：以多指及拇指异常多见，常有桡骨缺失或发育不良；骨骼发

育不良还可见于下肢，脊柱畸形少见[10]。

(3)内脏畸形：以肾脏为主，多见异位肾、马蹄肾、肾脏发育不良或肾缺

如；可有心、肺及胃肠道畸形[10]。

(4)视觉及听觉异常：先天性白内障、眼睑下垂、斜视；传导性失聪、骨膜

缺如或融合等[10]。

(5)神经系统异常：小脑畸形，先天性脑积水，贝尔氏麻痹，单侧脑室等

[10]。

3、生长及生殖发育异常

在IFAR 的大样本研究中，FA 患者的平均身高、体重及头围均接近正常人

群的第五百分位，身材矮小常继发于生长激素及甲状腺素缺乏或不敏感，营养

不良则与胰岛素缺乏或不敏感相关。女性 FA 多有初潮延迟、绝经期提前，近半

数不孕；其中，16 岁前未接受性激素替代治疗的女性 FA 患者中，仅有 15%能

够顺利生育一胎及以上[11]。男性精子成熟障碍则更为多见，仅有个别病例报道

男性 FA 患者成功育有下一代[12]。

4、肿瘤易感性

至少 20%的FA 发展为恶性肿瘤，40 岁时发生血液系统肿瘤和非血液系统

肿瘤的风险分别为 33%和28%[8]。最常发生的血液系统恶性肿瘤为骨髓增生异

常综合征 (myelodysplastic syndrome ，MDS) 和急性髓系白血病 (acute myeloid

leukemia，AML)，其中白血病发病的中位年龄为 11.3 岁[13]。骨髓造血细胞遗传

学检查出染色体 lq 易位、单体7/7q -或3q+染色体异常高度提示有发生 AML 或

MDS 的危险[8]。FA 患者亦容易罹患实体瘤，以头颈部鳞状细胞癌最为常见，发

病风险为普通人群的500～700 倍，40 岁时累计发生率高达14 %[8]。国外一项研

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可治性罕见病—范可尼贫血一、疾病概述范可尼贫血(Fanconianemia，FA)是一常染色体隐性遗传和（或）X-连锁隐性遗传疾病，为先天性骨髓衰竭综合征中最常见的疾病，全球发病率为0.3/10万[1]。1927年Fanconi首次报道3例儿童再生障碍性贫血合并多发性先天畸形病例，故名为范可尼贫血[2]。FA中位发病年龄为7岁，9%的FA患者直至成年期才被确诊，也有直至49岁才发病的患者，男：女约为2：1[3]。目前，已经发现FANC-A、FANC-B、FANC-C、FANC-D1(BRCA2)、FANC-D2、FANC-E、FANC-F、FANC-G(XRCC9)、FANC-I(KIAA17...

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