低分子肝素在妇产科、生殖及复发性流产中的应用
2025-08-23
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低分子肝素在妇产科、生殖及复发性流产中的应用
近年来，低分子肝素（LMWH）在妇产科疾病、生殖及复发性流产中的应用日益增多，尤其是在复发性流产
保胎中使用频繁。低分子肝素的抗凝功能让很多未曾使用过该药的同行甚为忧虑，担心用药后造成母体和/或胚
胎出血。为了让更多的同行学会正确使用低分子肝素，我将低分子肝素在妇产科、生殖及复发性流产中的使用
做了简述，每种病症都注明具体用药方法和疗程。希望本文能起到抛砖引玉、融会贯通的效果。
一
血栓前状态
因持续高血凝状态而导致的血栓形成风险增加称为血栓前状态（prethrombotic state，PTS），又称为易
栓症。这种血栓前状态不一定发生血栓性疾病，但可能选择性影响子宫胎盘循环而导致胎盘发生微血栓，形成
胎盘纤维沉着、胎盘梗死灶，从而引起胚胎缺血缺氧，最终导致胚胎发育不良或流产。妊娠期发生血栓前状态
的患者复发性流产（RSA）发生率很高。
PTS 不是一种疾病，不能预示血栓栓塞性疾病或病理过程即将发生、何时发生或必然发生，但在一定条件或
诱因下有利于血栓栓塞性疾病的发生，导致深静脉血栓形成，血栓脱落可引起肺动脉栓塞，严重者造成孕产妇
死亡。
易栓症分为获得性易栓症和遗传性易栓症。前者主要指抗磷脂综合征（APS）、获得性高同型半胱氨酸血症
以及机体存在各种引起血液高凝状态的疾病等。后者主要包括蛋白 S（PS）缺陷症、蛋白 C（PC）缺陷症、抗凝
血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）缺陷、FV Leiden 突变、凝血酶原 G20210A 变异、高同型半胱氨酸血症及亚甲基四氧叶酸还原
酶基因突变等。
1、抗血小板药物
阿司匹林 0.05-0.1/d；或波立维75mg/d；或磺吡酮 0.2、tid；或双嘧达莫 25-50mg，tid；或噻氯匹定
0.25，每日 1-2 次。以上药物单独使用或与阿司匹林联合使用。
2、低分子肝素
预防性用药：排卵后即开始低分子肝素治疗，帮助定植、胎盘形成，每天注射低分子肝素 1 支，如依诺肝
素4000U或速碧林 4100U或达肝素 5000U。根据文献报道有多种方法。
①持续用到产后 6 周；
② D-二聚体（DD）降至正常后继续用药 2 周停药；
③妊娠 12 周停用；
④孕 23 周评估胎儿体重正常可停用肝素。
根据 D-二聚体水平选择药物剂量：
早孕时 DD0.75-1.5mg，每天注射低分子肝素 1 支；DD1.5-3.0mg每天注射低分子肝素 2 支；3-6mg每天注射
低分子肝素 3 支；
孕 12 周以上 DD≥1.5 倍时每天注射LMWH1 支。
抗凝治疗：在静脉血栓栓塞初发作后通常需要6 个月的抗凝治疗，每天注射LMWH2 支。既往有血栓史，在妊
娠前就开始用 LMWH 抗凝治疗，产后继续抗凝治疗6-12 周。
LMWH 可在阴道分娩后4～6 小时或剖宫产后 6～12 小时重新开始，或可改为口服华法令；二者均不影响哺乳。
监测肝素治疗的指标主要为 APTT，使肝素剂量控制在健康对照的 1.5-2.0倍为宜。超过 2 倍减量或停药。
3、D-二聚体全孕期参考值
未孕 0-0.55mg
孕<13 周 0-0.7mg
孕 14-20 周 0-1.7mg
孕 21-27 周 0-2.8mg
孕 28-34 周 0-3.25mg
孕>35 周 0-3.5mg
二
抗磷脂综合征
抗磷脂综合征（APS）是一种非炎症性自身免疫性疾病，临床上以动脉、静脉血栓形成，病态妊娠（妊娠早
期流产和中晚期死胎）和血小板减少等症状为表现，血清中存在抗磷脂抗体（APA），上述症状可以单独或多个
共同存在。APA 阳性如不予治疗，70%以上将发生自然流产或胎死宫内。
低浓度肝素有抗凝血酶原激酶作用，高浓度肝素可抑制凝血酶，阻止血小板聚集；肝素能直接结合β2-GP-
1，其结合位点正是 APA 与 β2-GP-1 的结合位点，因此肝素能竞争性抑制 β2-GP-1 与APA 的结合，可恢复因 APA
作用而受损的滋养细胞侵蚀能力，也可升高因 APA 作用而下降的胎盘分泌HCG 的水平。肝素还可抑制补体激活，
因此可以防止母体子宫胎盘循环中补体激活所导致的流产发生。
LMWH 具有与肝素类似的作用机制，但由于分子量的减小，LMWH 对Ⅱ a 因子的作用相对较弱，对 Xa 因子选择
性更高。抗 Xa 因子的比例高则抗栓作用强、副反应小，抗Ⅱa 因子的比例高则抗凝作用强、出血等副反应多。
因此，由于减小了对凝血酶Ⅱa 因子的抑制作用，LMWH 在达到有效的抗血栓作用的同时可以减少出血等不良反
应，在临床应用上很有价值。
1、抗血小板药物：用法同血栓前状态。
2、低分子肝素
确定妊娠后，根据 D-二聚体水平每天皮下注射低分子肝素 1-2 支，直至分娩结束前停用。
既往有血栓史，在妊娠前就开始用肝素或低分子肝素抗凝治疗，在妊娠期不用华法令。
由于产后 3 个月内发生血栓的风险极大，故产后应继续抗凝治疗6-12 周；如果可能，在产后 2-3 周内可以
把肝素改为华法令。
LMWH 可在阴道分娩后4～6 小时或剖宫产后 6～12 小时重新开始，或可改为口服华法令；二者均不影响哺乳。
肝素不能从乳汁中分泌；华法令与蛋白结合，也很少从乳汁中分泌，因此产后用肝素、华法林抗凝，可以
继续哺乳。
3、华法令
华法令初期 2.5-5mg/d，维持量因人而异，一般<7.5-10mg/d，平均 4-6mg/d。华法令用 PT 监测，用国际标
准比率（INR）评估。INR=患者 PT/标准 PT，如 INR>3.0 出血风险加大，INR>5 出血风险极大，一般控制在 2-3
之间。
4、抗免疫：纷乐（羟氯喹）每天0.2-0.4，根据病情可以全孕期口服；酌情口服美卓乐（甲泼尼龙）每天
4-16mg。
5、免疫球蛋白：0.2-0.5g/kg/d，每疗程连用5-7 天，每月一疗程，直至孕 28-32周或足月。或确定妊娠后
每周静脉滴注 10g/次，妊娠 10～12 周后每 2～3 周静脉滴注 10g/次，至孕 26～30周。
三
深静脉栓塞
深静脉血栓形成（DVT）是血液在深静脉内不正常凝结引起的静脉回流障碍性疾病，多发生于下肢；血栓脱
落可引起肺动脉栓塞（PE），两者合称为静脉血栓栓塞症（VTE）。DVT 常导致 PE和血栓后综合征（post-
thrombotic syndrome，PTS），严重者显著影响生活质量甚至导致患者死亡。
D-二聚体（DD）水平增高可作为体内高凝状态和纤溶亢进的分子标志物。DD 检测对深静脉血栓形成（DVT）
的诊断具有高度的敏感性（>99%），对慢性期仍有新血栓正在形成的患者同样有高度的敏感性，而且还可根据
DD 含量的高低变化监测和指导抗凝及溶栓治疗。DD>0.50mg有重要参考价值，可用于急性静脉血栓栓塞症
（VTE）的筛查、特殊情况下DVT 的诊断、疗效评估和 VTE复发的危险程度评价。
妊娠期血栓前状态未及时治疗或治疗不恰当，则可能发展为血管栓塞，导致流产、早产。
静脉血栓栓塞症的预防首先要注意原发疾病的抗凝治疗。对于可能导致血栓前状态和/或深静脉栓塞的病症，
即使 DD 在正常范围内，积极的抗凝治疗也非常重要。
1、推荐药物
抗凝是 DVT 的基本治疗，可抑制血栓蔓延，有利于血栓自溶和管腔再通，从而减轻症状，降低 PE发生率和
病死率。但是单纯抗凝不能有效消除血栓，不能降低血栓后综合征发生率。
急性期 DVT，建议使用维生素 K 拮抗剂联合低分子肝素或普通肝素；在INR达标且稳定 24h 后，停用低分子
肝素或普通肝素。也可以选用直接或间接 Xa 因子抑制剂。
抗凝药物包括普通肝素、低分子肝素、维生素 K 拮抗剂如华法林、直接Ⅱ a 因子抑制剂如阿加曲班；Ⅹa 因
子抑制剂：间接Ⅹa 因子抑制剂如磺达肝癸钠，直接Ⅹa 因子抑制剂如利伐沙班。
2、抗凝疗程
对于继发于一过性危险因素的初发DVT 患者，使用维生素 K 拮抗剂 3 个月。
危险因素不明的初发DVT 患者，使用维生素 K 拮抗剂 6～12 个月或更长。
伴有癌症并首次发生的 DVT，应用低分予肝素 3-6 个月后.长期使用维生素 K 拮抗剂。
对于反复发病的 DVT 患者和易栓症患者，建议长期抗凝.但需定期进行风险效益评估。
3、低分子肝素
预防性应用：对有血栓倾向、OHSS 等高危患者以及已发生中重度OHSS 患者，均可每天注射低分子肝素 1-2
支以及口服阿司匹林，至少用至OHSS 缓解后 2～3 周，甚至可以长达整个孕期。对于新鲜周期高危患者可采用冷
冻胚胎，再行冻融胚胎移植。
抗凝疗法：低分子肝素每天2-3 支，持续至产后；同时扩充血容量、稀释血液、降低血液粘稠度、防止血
小板聚集。
虽然低分子肝素抗凝治疗不能完全避免血栓的发生，但是对于已经发生的血栓治疗效果较好。持续用药至
产后，最长至产后 6 周。
对于发生肺栓塞后肾功能不全者需谨慎使用低分子肝素，有条件时应根据Ⅹa 因子活性来调整剂量。当抗
Ⅹa 因子活性在 0.6-1.0IU/ml 范围内，推荐每日皮下注射2次；当抗Ⅹa 因子活性在 1.0-2.0IU/ml 范围内，推
荐每日皮下注射1次。达肝素对于肾功能的影响要小于其它低分子肝素。
4、磺达肝葵钠
磺达肝葵钠（安卓）是人工合成的活化因子Ⅹ选择性抑制剂，其抗血栓活性是抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）介导的
对因子Ⅹa 选择性抑制的结果。通过选择性结合于 AT-Ⅲ，磺达肝葵钠增强了约300 倍AT-Ⅲ 对因子Ⅹa 原来的
中和活性，而对因子Ⅹa 的中和作用打断了凝血级联反应，并抑制了凝血酶的形成和血栓的增大。磺达肝葵钠
不会灭活凝血酶（活化因子Ⅱ），并对血小板没有作用。磺达肝葵钠在 2.5mg 剂量时，不影响常规凝血试验如
APTT、PT/INR，也不影响出血时间或纤溶活性。磺达肝葵钠不会与来自肝素诱导血小板减少症患者的血浆发生
交叉反应。
磺达肝葵钠治疗剂量个体差异小，每日皮下注射1支（2.5mg），无需监测凝血功能。对肾功能影响小于低
分子肝素。
磺达肝葵钠首次用药因不早于手术结束后的 6 小时内。该时间内不应注射该药，除非已经确定止血。如果
后续治疗将使用肝素或低分子肝素，应在末次注射磺达肝葵钠 1天后给予低分子肝素注射。如果需要使用维生
素K 拮抗剂华法令进行后续治疗，应继续使用磺达肝葵钠治疗直至达到INR目标值。
任何能增加出血风险的药物不应与磺达肝葵钠合并使用。包括低分子肝素、肝素、溶栓药物、GP Ⅱb/Ⅲa
受体拮抗剂、地西卢定等。磺达肝葵钠不通过肝脏的 P450 酶代谢，因此较少存在药物的相互作用，与华法令、
阿司匹林、地高辛和和吡罗昔康无药物间相互作用。
大鼠和家兔皮下注射磺达肝葵钠约为人用剂量的5 倍和 12 倍时，未见生育力损伤或对胚胎-胎仔生长发育损
害的证据。孕妇使用磺达肝葵钠的临床数据有限，只有当用药的收益大于风险时，可用于孕妇（临床上已用于
孕妇抗凝）。哺乳期不推荐使用。
磺达肝葵钠抗凝效果优于低分子肝素；出血等副作用小于低分子肝素（无统计学意义），获益-危险净收益
优于低分子肝素。对严重肝功能受损者使用磺达肝葵钠时不需要进行剂量调整，但严重肝功受损时凝血酶原时
间异常升高的患者应谨慎使用磺达肝葵钠。。
标签： #流产
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低分子肝素在妇产科、生殖及复发性流产中的应用 近年来，低分子肝素（LMWH）在妇产科疾病、生殖及复发性流产中的应用日益增多，尤其是在复发性流产保胎中使用频繁。低分子肝素的抗凝功能让很多未曾使用过该药的同行甚为忧虑，担心用药后造成母体和/或胚胎出血。为了让更多的同行学会正确使用低分子肝素，我将低分子肝素在妇产科、生殖及复发性流产中的使用做了简述，每种病症都注明具体用药方法和疗程。希望本文能起到抛砖引玉、融会贯通的效果。 一 血栓前状态 因持续高血凝状态而导致的血栓形成风险增加称为血栓前状态（prethromboticstate，PTS），又称为易栓症。这种血栓前状态不一定发生血栓性疾病，...
