用于肿瘤基因治疗的慢病毒载体研究进展

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用于肿瘤基因治疗的慢病毒载体研

究进展

　　【关键词】慢病毒载体;基因治疗;

人类免疫缺陷病毒Ⅰ型;综述

基因治疗有望成为治疗遗传病、肿瘤、

病毒感染及其他难治性疾病的有效手段，

但目前基因转移方法的局限性成为实现

这一愿望的最大障碍。慢病毒(LV)属于

逆转录病毒属的一个亚科，其中包括灵

长类 LV 如人类免疫缺陷病毒Ⅰ型

(HIV Ⅰ)、HIV Ⅱ、猴免疫缺陷病毒

(SIV)和非灵长类 LV 如Visna 病毒、马

传染性贫血病毒(EIAV)、山羊关节炎

脑炎病毒(CAEV) 、猫免疫缺陷病毒

(FIV)、牛免疫缺陷病毒(BIV)等7个亚

属。其中对 HIV Ⅰ的结构及生物学特

性研究较多。HIV Ⅰ具有可感染非分裂

细胞、目的基因整合至靶细胞基因组长

期表达、感染率高、免疫反应小等优点，

弥补了逆转录病毒载体和腺病毒载体等

病毒载体的缺陷，适于体内基因治疗，

因此有望成为理想的基因转移载体。对

该类载体的研究进展做一综述。

　　1 LV 的基因结构[1～3]

　　人类免疫缺陷病毒直径 110～120

nm，呈 20 面体对称结构，大致呈球形。

病毒外膜是磷脂双分子层，来自宿主细

胞，膜上有表面蛋白(gp120)与镶嵌蛋白

(gp41);gp41 是跨膜蛋白，gp120 为刺突，

并与 gp41 通过非共价作用结合。包膜

内面是蛋白 P17 形成的球形基质蛋白

(Matrix)，以及衣壳蛋白(p24)形成的半

锥形衣壳(Capsid)，衣壳在电镜下呈高

电子密度。衣壳内含有病毒的 RNA 基

因组和其他来自宿主细胞的成分 (如

tRNAlys3，作为逆转录的引物)。

　　病毒基因组是两条相同正股 RNA

链，全长约 9 200 bp。两端是长末端重

复序列(LTR)，含顺式调控元件,序列为

5′U3RU5 3′，控制前病毒的表达。

现已证明，在 LTR 有启动子和增强子并

含负调控区。LTR 之间的序列至少编码

9个蛋白，可分为 3类：结构蛋白、调

控蛋白、辅助蛋白。结构蛋白

Gag、Pol、Env 基因编码。gag 基因产

生相对分子质量 55 000 的蛋白

P55。P55 病毒编码的一个蛋白切成 4个

小蛋白：MA(P18 基质蛋白)、CA(P24

衣壳蛋白)、NC(P7 核衣壳蛋白)及

P6。GagPol 融合蛋白病毒编码的一个

蛋白切为 4个小蛋白： RT(P50 逆转录

酶)、RNase H(P15 RNA H)、IN(P31 整

合)及Pro(P10 蛋白)。Env 起先是相对分

子质量 160 000 的蛋白,在感染宿主细胞

之后，宿主细胞将 gp160 切为 gp41 与

gp120。调控蛋白 tat、rev 基因编码,Tat

和Rev 蛋白分别在转录及转录后水平对

病毒基因表达进行调节。辅助蛋白 4个

辅助基因 vpu 、vpr 、vif 、nef 编码。

MAN、IN 和vpr 这3种分子元件决定了

LV 载体能转导非分裂期细胞。这 3类

蛋白利用细胞核的输入机制，靶向作用

于细胞核的前整合复合物(PIC)。细胞核

的输入系统包括：胞质蛋白

importina、importinb及核孔蛋白。

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摘要：

用于肿瘤基因治疗的慢病毒载体研究进展摘要基因治疗有望成为治疗遗传病、肿瘤等难治性疾病的有效手段但基因转移方法的局限性成为最大障碍。慢病毒（LV）属逆转录病毒亚科其中对HIV的结构及生物学特性研究较多。HIV可感染非分裂细胞、目的基因整合至靶细胞基因组长期表达、感染率高、免疫反应小适于体内基因治疗。LV基因结构方面病毒基因组是两条相同正股RNA链含结构蛋白、调控蛋白、辅助蛋白。LV载体系统已产生3代第一代保留部分顺式作用元件去除致病基因；第二代进一步删去编码辅蛋白基因生物安全性提高；第三代构建自我失活型质粒删除病毒3端LTR上的U3生物安全性大大提高。NALDINI等构建了三质粒表达系统可生产复制缺陷的HIV病毒。LV载体在肿瘤基因治疗中能安全高效转移基因使治疗基因长期稳定表达在神经系统疾病、骨缺损基因治疗等方面有应用提高对T细胞的转导效率是研究重点和难点。

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