胰腺神经内分泌肿瘤诊治专家共识(仅供参考)

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胰腺神经内分泌肿瘤诊治专家共识(转载)

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一．概述

胰腺神经内分泌瘤（pNET）是一类起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤，

发病率有逐年升高的趋势。SEER-2008 资料显示 NET 的发病率在过去 30 年

（1973~2004）增长近 5倍、达 5.25/10 万，其中 pNET 的发病率为 0.32/10 万。基于人群

的研究显示恶性 pNET 发病率占胰腺恶性肿瘤的 1%左右，而患病率约占 10%。这可能由

于发病率的增加、诊断技术的进步、治疗方法的改进和资料收集的有效性所致。发病高峰

年龄 40~69 岁，但＜35 岁者也占有一定比率。男女性别比 1.33:1。NET 在消化道占

60%，在消化道恶性肿瘤中 NET 居结直肠癌后的第 2位，pNET 患病率是胰腺癌的 2倍，

占6.4%（SEER）。

pNET 分为功能性和非功能性：功能性 pNET 有胰岛素瘤、胃泌素瘤、血管活性肠肽瘤

（VIP 瘤）、高血糖素瘤，及更罕见的生长抑素瘤、胰多肽瘤（PP 瘤）、生长激素释放激

素瘤（GHRH 瘤）、促肾上腺皮质激素瘤（ACTH 瘤）及最近被描述的胆囊收缩素瘤

（CCK 瘤）。2012 年国内（1954-2011 年）相关文献汇总显示，功能性 pNET 占

89.6%，其中胰岛素瘤最常见（85.4%）、其次是胃泌素瘤。日本报道无功能性 pNET 占

47%。新近 NCCN 神经内分泌瘤数据库（NCCN Neuroendocrine Outcomes Database）

显示 22%的pNET 有激素分泌症状，其中胰岛素瘤占 70%（近 90%是良性）、胰高血糖

素瘤 15%、胃泌素瘤和生长抑素瘤约占 10%，其中 80-90%有相对高的转移风险。合并

MEN1 综合征的胰岛细胞肿瘤的典型特征是多发、其中最常见的是胃泌素瘤和胰岛素瘤，

且与单发 pNET 诊治策略不同。

二．病因学

NET 的病因不明。多为散发性，部分相关性家族性综合症，如多发性内分泌腺瘤病Ⅰ型

（MEN-1）、林岛综合症（Von-Hippel-Lindau,VHL）和多发性神经纤维瘤病（NF-1）均

呈聚集性。与 NET 相关最常见的染色体畸变有 17 和18 号染色体易位（50%~62.5%）及

18 号染色体部分缺失（43%~88%）。MEN-1 是11q13 染色体畸变引起常的染色体显性遗

传疾病，与多种具有激素分泌的的肿瘤相关，但最常见的是甲状旁腺、脑垂体、胰腺肿瘤。

VHL 是3p25 肿瘤抑制基因突变引起的常染色体显性遗传疾病，VHL 是一负向调控因子、

其功能缺失导致 VEGF 水平升高、血管生成增加。NF-1 是17q11 神经纤维蛋白编码基因

突变引起常染色体显性遗传疾病，是 ras 基因负向调控蛋白。

三．诊断

pNET 起病隐匿、早诊困难，多为偶然发现；平均确诊时间 5~7 年；确诊时

50%为晚期，中位生存时间 33 个月；65%在确诊后 5年内死亡。其非特异性症

状有出汗、潮红、间歇性腹痛、支气管狭窄、消化道出血、心脏疾病等。

疑是MEN1 者需采集个人史和家族史。对无功能 pNET，建议多期增强CT 或MRI，血清

CgA（3类证据）和胰多肽（3类证据）。功能性肿瘤在很小时就有明显的临床症状，但肿

瘤定位困难，建议多期增强CT 或MRI，SRS 和EUS。

（一）实验室检查

嗜鉻粒蛋白是一种糖蛋白，由神经内分泌细胞产生,分为 CgA、CgB 和CgC 三种，其中

CgA 在体内含量最多。90%的NET CgA 高表达，且表达与肿瘤的原发部位无关。CgA 在

血清和血浆都很稳定且易于检测。检测方法有放免法（RIA）、酶联法（ELISA）等，CgA

在60%或更多的功能性或非功能性 pNET 患者中升高；应强调的是同一患者应采用相同的

检测方法。CgA 不同检测方法的临床效果见表 1。

5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、胰多肽（PP）等在pNET 中

也表达，但特异性和敏感性均差、致使临床应用受限。

表1：CgA 不同检测方法的临床效果

SEN(%) SPE(%) PPV(%) NPV(%)

RIA(ng/ml 67 96 97 63

IRMA(nmol/l) 93 88 93 88

ELISA(u/l) 85 85 91 76

CgA 可用于pNET 的诊断、疗效评价、复发转移预测等。CgA 水平受肿瘤负荷、生存期、

健康相关生活质量等影响。

CgA 高于正常值2倍提示NET, CgA 还可以用来鉴别分泌激素水平低到无法检测的NET、

且与所分泌的激素种类无关。

肿瘤出现转移时CgA 升高明显，肝转移时可高达 1000 倍；肿瘤切除术后 CgA 水平可提供

复发的首要证据，在监测肿瘤进展方面CgA 比影像学更敏感；影像学显示肿瘤体积无变化

时，CgA 可反映肿瘤活性；CgA 高和低表达者 5年生存率分别为 22%和63%，是 NET 预

后的独立预测因子，对转移性 pNET，CgA 升高 2倍或预示生存时间短（HR 2.8、95%CI

1.9-4.0、P<0.001）。接受依维莫司（everolimus）治疗者，cga 是一项预后指标。<

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影响 CgA 水平的因素还有：慢性肾炎、肝肾功不全、动脉高血压等疾病以及质子泵抑制剂、

肾毒性药物、生长抑素类似物治疗等；CgA 还受采血时间、进餐、吸烟等影响。临床评价

时需注意。

（二）影像学检查

检查的目的是发现病灶、判断良恶性、临床分期、指导治疗（可切除判断）、评估预后等。

常规影像学检查包括 CT、MRI、BUS 以及血管造影术等；常规影像检查对直径＞3cm 的

pNET 检出率较高、＜1cm 的功能性 pNET 和转移瘤检出率不足50%[11]。SRS、EUS、激

素梯度功能定位、PET 及术中超声定位等可弥补常规影像学的不足，但因设备和经济因素

等使临床应用受限。CT 检查应强调薄层、多期、增强扫描技术（胰腺专用CT），应依据

肿瘤位置、类型、转移等选择不同的检查手段，不同检测手段的临床效果为：

1）US：敏感性93%、特异性 95%，平均检出率 BUS 39%、EUS 90%、术中超声 92%。

2）CT：敏感性73%、特异性 96%、平均检出率73%。

3）MRI：敏感性93%、特异性 88%、平均检出率73%。

4）SRS：敏感性75~100%（恶性 pNET）。

（三）病理检查

pNET 的病理诊断是目前我国NET 诊断水平最参差不齐和混乱的领域，因此pNET 的病

理诊断应注意：

1．取材：pNET 是高度异质性的肿瘤，建议多点取材、避开出血坏死区。

2．阅片：核分裂像应选择肿瘤细胞最密集处的50 个视野、计算 10 个视野、给出明确的

百分比值。Ki-67 指数标记最强区计数500~2000 个细胞计算百分比。

3．病理报告内容：应包含组织来源、肿瘤部位（胰头、体尾）、肿瘤大小、肿瘤数目、

肿瘤侵润范围（周围脏器、血管、神经等）、切缘、淋巴结；核分裂像（？/

10HPE）、Ki67 指数、突触素、CgA 等。病理诊断应包含：组织病理诊断、表达 NE 标记

物、增殖活性、分期。

病理检查要帮助临床确定是否为pNET、可通过免疫组织化学染色法对神经内分泌标志物

（突触素和 CgA）检测进一步验证。

（四）胃泌素瘤

CT、MRI 检查可帮助明确诊断和肿瘤定位，可作为首选；必要时选用

SRS、EUS、CgA（3类证据）。严重的胃十二指肠溃疡者易被怀疑胃泌素瘤，鉴别方法

有测量基础和刺激后的胃泌素值。胃泌素水平（基础或刺激后）的测定必须在停用质子泵

抑制剂至少 1周后进行。近 70%的MEN1 和胃泌素瘤发生在十二指肠。

（五）胰岛素瘤

胰岛素瘤瘤体较小，最佳定位方法是 EUS，准确率近 82%。也可向特定的胰腺动脉注射钙

剂并测量右（常用）或左肝静脉中的胰岛素水平来定位（Imamura-Doppman 法），但种

方法仅适用于顽固性或复发性胰岛素瘤患者，或当其它定位诊断可疑或阴性时。

如诊断不明确，可测定48 或72 小时内或住院患者的胰岛素/血糖比值，当血糖＜40-

45mg/dl、胰岛素＞3 mclU/ml（通常>6 mclU/ml），胰岛素/血糖比值≥0.3 时，说明在血

糖偏低时胰岛素仍异常分泌，可协助诊断。部分胰岛素瘤患者有 C-肽的升高。测定尿磺脲

值可以协助排除人为的低血糖。

CT 或MRI 可明确诊断、排除转移。90%的胰岛素瘤发展缓慢、可通过手术根治。胰岛素

瘤对奥曲肽的敏感性较其它pNET 低，因此SRS 对胰岛素瘤的诊断价值不如其他肿瘤亚型。

SRS 仅在奥曲肽被考虑作为治疗时使用。奥曲肽治疗也仅适应用于SRS 阳性者，因为当

生长抑素受体缺乏时，奥曲肽可严重地加重低血糖。

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