食管癌的免疫治疗新进展

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食管癌的免疫治疗新进展（完整版）

食管癌是全球发病率第八位的癌症，我国食管癌新发和死亡病例占全球

一半以上，食管鳞癌约占我国食管癌的 90%，其发生与饮食习惯、遗传

因素、生活环境有着密切的联系，晚期食管癌预后很差，5 年存活率仅为

18.8%。随着近年来免疫治疗的发展，人们逐渐认识到肿瘤生长过程中会

产生免疫抑制环境，促进肿瘤细胞逃逸。针对 PD-1/PD-L1 通路的单克

隆抗体在恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌及弥漫大 B 细胞

淋巴瘤中取得了令人振奋的疗效。随着 KEYNOTE-181 研究结果的公布，

确立了帕博利珠单抗（Pembrolizumab）二线治疗晚期食管鳞癌的地位，

抗 CTLA-4 及抗 PD-1/PD-L1 药物在食管癌中适应证为经一种及以上全

身治疗、PD-L1 CPS≥10 的复发性局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌。

因此，免疫治疗有望为晚期食管鳞癌的治疗带来新的希望。本文对食管

鳞癌的免疫治疗做一综合性描述。

01 免疫检查点抑制剂机制

T 细胞和肿瘤细胞之间相互作用，T 细胞免疫应答受 T 细胞中活化信号和

抑制信号之间的平衡调节。有研究显示两种免疫应答受体在 T 细胞上表

达，分别是细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4（CTLA-4）和程序性细胞死

亡蛋白 1（PD-1）。CTLA-4 是 T 细胞表面表达一类共刺激分子，作用是

抵抗并抑制 CD28，CD28 是一种活化的 T 细胞共刺激受体，从根本上调

节 T 细胞活化的诱导阶段。尽管 CD28 传导可大大增强 T 细胞受体信号

传导，并导致 T 细胞被激活，但 CTLA-4 抑制 CD28 的活性，导致肿瘤特

异性 T 细胞失活。抗 CTLA-4 药物的作用是竞争性地结合 CTLA-4 受体，

解除 CD28 的抑制，激发肿瘤特异性 T 细胞活性，进而达到抗肿瘤效果。

PD-1 是一种来自CD28 家族的抑制性受体，其在各种免疫细胞上表达，

包括 T 细胞、自然杀伤细胞（NK）、单核细胞和 B 细胞。程序性死亡配

体（1 PD-L1）是目前唯一已知的 PD-1 配体，据报道，PD-L1 配体主要

在肿瘤细胞表面和肿瘤微环境中过表达，T 细胞膜上的 PD-1 受体与肿瘤

细胞上的 PD-L1 配体结合，可激活 PD-1/PD-L1 通路，从而阻止 T 细胞

介导的抗肿瘤作用，达到免疫逃逸。因此，使用 PD-1/PD-L1 的抗体阻

断该信号通路，可恢复抗肿瘤 T 细胞的功能，改善免疫抑制，达到杀伤

肿瘤细胞的目的。

02 食管鳞癌的抗 CTLA-4 治疗

2.1 替西木单抗（Tremelimumab）

它是一种抗 CTLA-4 单克隆 IgG2 抗体，已在包括恶性黑色素瘤、肝癌、

肠癌和恶性间皮瘤在内的多种肿瘤中进行了评估，对晚期胃及食管腺癌

具有一定的抗肿瘤作用。在一项单中心、非随机 II 期临床试验中报告了

替西木单抗治疗胃及食管腺癌的数据。该研究纳入标准为至少接受了一

种铂类化学疗法后失败的患者，共有 18 位患者参加了该研究。受试者每

3 个月接受一次替西木单抗治疗，并每 3 个月评估疗效，直到疾病进展。

结果显示，1 例患者部分缓解（PR），4 例患者稳定（SD），其余患者

为进展，中位 OS 为 4.8 个月，客观缓解率为 5%。虽然替西木单抗在具

有部分缓解的受试者中显示出持久的抗肿瘤作用，但是总体结果表明，

替西木单抗单一药物的疗效不如晚期胃及食管腺癌的二线治疗疗效，在

食管鳞癌中的作用尚为未知。

2.2 伊匹木单抗（Ipilimumab）

它是抗 CTLA-4 的 IgG2 单克隆抗体。2011 年，CTLA-4 抑制剂伊匹木单

抗被美国FDA 批准为首个用于黑色素瘤的免疫检查点抑制剂。在一项 II

期临床试验（NCT01585987）中报道了伊匹木单抗在 PF（5-FU+顺

铂）方案一线化疗后治疗胃或胃食管交界性腺癌的疗效，一组接受伊匹

木单抗治疗，另一组接受 PF（5-FU+顺铂）方案化疗。结果：两组之间

的总生存期（OS）没有显着差别，在食管癌中的作用还有待探索。

03PD-1/PD-L1 抑制剂与食管鳞癌的治疗

3.1 纳武利尤单抗（Nivolumab）

它是一种抗 PD-1 的人 IgG4 单克隆抗体，已获得美国食品和药物管理局

的批准，适用于单一药物或与伊匹木单抗联合治疗不可切除或转移性黑

素瘤、铂类药物化疗时(或之后)的转移性非小细胞肺癌，以及抗血管生成

治疗后的晚期肾细胞癌患者。美国于2018 年进行了一项单臂、多中心的

2 期临床研究（ONO-4538-07），以评估氟尿嘧啶、铂类和紫杉烷类化

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标签： #食管癌

摘要：

食管癌的免疫治疗新进展摘要食管癌全球发病率高我国新发和死亡病例占全球半数以上其中90为食管鳞癌与饮食习惯等因素密切相关晚期预后差。随着免疫治疗发展人们认识到肿瘤生长会产生免疫抑制环境促进肿瘤细胞逃逸。针对PD1PDL1通路的单克隆抗体在多种癌症中疗效显著。KEYNOTE181研究确立了帕博利珠单抗二线治疗晚期食管鳞癌的地位抗CTLA4及抗PD1PDL1药物在食管癌中也有特定适应证免疫治疗有望带来新希望。免疫检查点抑制剂机制方面T细胞免疫应答受活化与抑制信号平衡调节CTLA4抑制CD28活性致肿瘤特异性T细胞失活抗CTLA4药物可激发其活性；PD1与PDL1结合会阻止T细胞抗肿瘤作用阻断该通路可恢复T细胞功能。在食管鳞癌治疗中替西木单抗、伊匹木单抗等抗CTLA4药物疗效有待进一步探索；PD1PDL1抑制剂如纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗等表现出良好抗肿瘤作用可延长患者总生存期。癌症疫苗通过刺激肿瘤特异性T淋巴细胞增强人体抗癌能力食管鳞癌治疗中值得进一步探索与免疫治疗结合的方法。

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