2022粪菌移植在肝病领域的应用(全文)

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2022 粪菌移植在肝病领域的应用（全文）

一、概述

在人类漫长的进化过程中，肠道菌群和人已经形成了一种共生的关系。

人体肠道菌群其实是人体组成的一部分，在人类免疫系统发育、免疫调

节、炎症发生、营养支持、能量摄取、代谢平衡和神经激素反应中具有

重要作用。肠道内微生物群的种类超过 1000 种，数量超过 1014，约为

人体细胞的 10 倍，其编码约 330 万个特异基因，是人类基因组编码基因

数的 150 多倍。人类不同个体间基因组的差异只有 0.1%左右，但不同个

体间肠道菌群的差异可以达到 80%~90%，这种差异被认为在维持健康

和疾病发生发展机制中发挥关键作用，并成为深入研究的焦点。另外人

体 70%以上的免疫细胞都位于肠黏膜内，肠黏膜内含的淋巴细胞数量远

高于其他淋巴组织。肠道和肠道微生物的相互作用，可能是人体免疫力

产生的源泉之一。而且肠道拥有 1 亿以上的神经元，是人体的“第二大脑”，

能够独立运作，自主判断并发号施令。

如果肠道菌群出现异常，人体会出现各种健康问题。在抗生素大量使用

的今天，肠道菌群失调非常普通。16S rRNA 基因以及下一代测序技术的

进展可以明确许多肠内和肠外疾病肠道菌群失调情况。目前发现肠道菌

群的变化与炎症性肠病（IBD）、肥胖症、心血管疾病、孤独症、帕金森、

关节炎和多发性硬化症等肠内外疾病有关。在医学上治疗肠道菌群失调

及其导致的疾病长期以来一直是一个非常棘手的临床医学难题。把正常

人的粪便植入患者的肠道，使其肠道微生物恢复正常，或许能终止各种

因肠道菌群失调导致的疾病进展并改善疾病的预后。这种把健康人肠道

的良好的菌群植入患者肠道的治疗手段，被称为粪便微生物群移植

（fecal microbial transplantation，FMT）。

在临床实践中，肝肠轴调节肠道菌群在治疗和预防肝脏疾病中发挥重要

作用，FMT 正成为肝脏疾病中不可替代的重要治疗。研究证实，通过

FMT 调节肠道菌群在多种不同类型的肝脏疾病中都有一定疗效，目前在

持续探索中。

二、粪菌移植在肝脏疾病中的应用

1.慢性乙型肝炎病毒感染

全球有超过 2.4 亿的乙型肝炎病毒携带者。慢性乙型肝炎特别是HBeAg

阳性的患者发生肝硬化、肝癌的风险较大。目前治疗慢性乙型肝炎的药

物主要包括聚乙二醇化干扰素和核苷（酸）类似物。肠道菌群在确定宿

主获得性免疫应答并清除各种病原体中发挥重要作用。研究表明，肝脏

Kupffer 细胞暴露于革兰阴性菌来源的脂多糖，通过 TLR-4途径，可诱导

T细胞耐受。在小鼠模型中，细菌 CpG-DNA 能够通过 TLR-9途径使肝

脏 HBV特异性细胞毒性CD8+T 细胞扩增，从而清除 HBV 慢性感染。这

些都是肠道菌群与乙型肝炎进展之间存在潜在联系的证据。实际上，目

前已经注意到在乙型肝炎患者中肠道菌群失调，特别是多样性下降这一

现象。这一证据表明通过 FMT 改变肠道菌群可能有益于治疗 HBV 感染。

厦门大学附属中山医院报道了 FMT 治疗乙肝病毒感染的研究。18 例接受

以恩替卡韦或替诺福韦为基础的抗病毒治疗且持续 HBeAg 阳性超过 3 年

的患者，在继续抗病毒治疗基础上，根据患者意愿分别接受 FMT（5

例）或单独继续抗病毒治疗（13 例）。与基础水平相比，FMT 组患者的

HBeAg 滴度显著下降，HBeAg 滴度在每一次 FMT 后均逐渐下降，其中

两例患者在 1 次 FMT 治疗后达到了 HBeAg 清除，1 例患者在两次 FMT

治疗后达到了 HBeAg 清除，同时 FMT 组患者的肠道菌群发生了显著变

化。与之相反，对照组没有一例患者达到 HBeAg 清除。该研究是支持

FMT 可能成为 HBeAg持续阳性慢性乙肝病毒携带者治疗手段的第一个

证据，未来需要进一步的大型研究加以证实。

2.肝性脑病

肝性脑病（HE）是终末期肝病的常见并发症，其与患者的死亡率相关。

肠道产氨的细菌是肝性脑病发病因素之一。目前这些患者的主要治疗方

法包括使用肠道抗生素、乳果糖和益生菌调节肠道菌群。此外，HE 的发

生与肠道菌群紊乱相关。2016 年一篇个案报道详细介绍了FMT 在治疗

HE 中的应用，一例57 岁1~2 度肝性脑病的患者连续接受 5周的FMT 治

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摘要：

2022粪菌移植在肝病领域的应用摘要肠道菌群与人体共生在免疫、代谢等方面发挥关键作用。个体间肠道菌群差异大这种差异在健康维持和疾病发生发展中起关键作用。同时肠道菌群失调现象普遍且与多种肠内外疾病有关治疗肠道菌群失调及其导致的疾病是临床难题。粪菌移植（FMT）把健康人肠道的良好菌群植入患者肠道或能终止因肠道菌群失调导致的疾病进展并改善预后且在肝脏疾病治疗中发挥重要作用。在肝脏疾病应用方面一是慢性乙型肝炎病毒感染厦门大学附属中山医院研究发现FMT可使患者HBeAg滴度下降甚至清除改变肠道菌群或有益于治疗HBV感染；二是肝性脑病个案报道和随机对照临床研究均证明FMT治疗安全有效；三是代谢综合征及非酒精性脂肪肝研究表明FMT能改善患者胰岛素敏感性等但需大量研究验证。研究热点问题包括：一是微生物群移植的生物学效应粪便成分复杂除细菌外病毒、古菌、真菌等的作用有待探索且应进行随机对照试验确定FMT价值、作用机制等；二是供体不同疗效有差别但艰难梭菌研究中未发现供体差异与疗效的明确关联；三是安全性问题目前评估尚处起步阶段应建立严格供体标准、实现通用供体及规范移植；四是如何定位FMT因其特性难以用传统药物

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