同型半胱氨酸与慢性肾功能衰竭

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同型半胱氨酸与慢性肾功能衰竭

[关键词] 慢性肾功能衰竭同型半胱氨酸发病机理治疗

健康讯:

　　唐韵（综述）路建饶（审校）上海市静安区中心医院肾内科 20XX40　

【摘要】高同型半胱氨酸（Hcy）血症已成为心血管疾病高发的独立危险因素之

一，在慢性肾功能衰竭（CRF）患者中发生率高。Hcy 通过内皮毒素作用、刺激血

管、心肌平滑肌细胞增殖、心肌细胞钙超载、血栓形成、干扰谷胱甘肽合成、影响

体内转甲基化反应等引发心血管事件。补充大剂量叶酸、B 族维生素、采用充分高

效透析及肾移植是治疗 CRF 患者伴 Hcy 血症的有效措施。　　在慢性肾功能衰竭

患者中，心血管疾病（CVD）的发生率较普通人群高 10-20 倍，是常见的并发症

和主要死因之一。终末期肾衰(ESRD)患者 CVD 的高发原因仅用一些传统的危险因

素如：高血压、贫血、糖尿病、高胆固醇血症、吸烟、继发性甲状旁腺功能亢进等

是很难完全解释，现已发现还存在另一些非传统致病因素，如高同型半胱氨酸

（Hcy）血症等。CRF 患者普遍存在高 Hcy 血症，其发生率是正常人的 33 倍，血

浆 Hcy 每增加 1μmol/L，血管通路栓塞的危险增加%，心血管事件（CVE）的危

险性就增加 6%。高 Hcy 血症已被广泛认为是引起动脉粥样硬化，增加 CVE 的独立

危险因素[1-13]。1．同型半胱氨酸的代谢　　存在形式　　Hcy 又称高半胱氨

酸，是一种含硫氨基酸，不属于组成蛋白质的 20 种氨基酸，体内不能合成，只

能来源于蛋氨酸的分解代谢。正常人体内游离 Hcy 很少，一般是以蛋白结合形式

存在，前者占20%，后者与清蛋白结合，占 70-80%。　　代谢过程　　Hcy 是

甲硫氨酸的中间代谢产物，在体内由甲硫氨酸转甲基后生成，有两种途径。再甲

基化途径：约有50%Hcy 在蛋氨酸合成酶的作用下，以维生素 B12 为辅因子，以

N5-甲基四氢叶酸为甲基供体，发生再甲基化，重新合成蛋氨酸。这一反应中的

甲基供体（N-5甲基四氢叶酸）是由 N-5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）

作用于 N-5，10-亚甲基四氢叶酸形成的。　　转硫途径：另外约 50%的 Hcy 经转

硫途径不可逆生成半胱氨酸和 α 酮丁酸，此过程需维生素 B6 依赖的胱硫醚 β

合成酶和甲硫氨酸合成酶参与。2．影响 Hcy 代谢的原因　　正常人体内 Hcy 含

量很少。多种原因可引起 Hcy 在体内的蓄积，主要涉及到遗传、营养、药物及肾

功能等因素。　　遗传因素　　近年来发现 MTHFR 基因 C677T 存在多态性，且

这种多态性可导致酶活性的降低，影响叶酸的活化，从而导致血 Hcy 水平的升

高。TT 型患者的血浆 Hcy 水平显著高于 CC 型患者。研究还发现编码蛋氨酸合成

酶、胱硫醚β合成酶的基因发生突变也可能会导致高 Hcy 血症的发生。　　营

养因素　　摄入的 B6、B12、叶酸等维生素不足会造成获得性 Hcy 代谢障碍。因为

维生素 B6 是胱硫醚β合成酶和胱硫醚γ裂解酶的辅酶，当体内维生素 B6 缺乏，

会使这两种酶的合成发生障碍，继而引起 Hcy 在体内的积蓄；维生素 B12 是 N5-

CH3-FH4 转甲基酶的辅酶，而 N5-甲基四氢叶酸则是体内甲基的间接供体，两者

的缺乏使 N5-CH3-FH4 上的甲基不能转移，阻碍蛋氨酸的再生成，同时造成 Hcy

的蓄积。　　药物、疾病因素　　应用某些药物如抗肿瘤药物氨甲喋呤及利尿

药等、某些疾病如硬皮病和慢性肾功能不全等均能使血浆 Hcy 浓度增高。　　肾

功能因素　　肾脏本身是引起高 Hcy 血症的重要原因之一。肾脏在 Hcy 的代谢清

除中发挥了关键的作用，正常人每天产生约15-20mmol 的 Hcy，其中大部分在细

胞内分解代谢，只有约的 Hcy 释放到血浆中，通过肾脏的摄取和代谢，血浆中

70%的 Hcy 得到清除。另外，Hcy 代谢有关的酶如胱硫醚β合成酶、甲基转移酶、

MTHFR 等均存在于肾组织内。肾功能受损时，这些酶缺乏或活性丧失均可导致代

谢通道受阻，致血中 Hcy 累积。肾功能是一项决定血循环中 Hcy 含量的重要指标

血肌酐值并不能精确的反映肾功能衰竭的真实程度，但有研究表明，Hcy 水平

甚至比血肌酐水平更能反映肾功能的程度。Hcy 与年龄正相关，而肾功能与年龄

负相关。3．同型半胱氨酸毒性的可能机制　　氧化和亚硝化反应产生内皮毒素

作用　　研究显示 Hcy 能发生氧化而形成同源二聚体结构或混合性二硫化物，

产生羟自由基、过氧化氢等氧自由基，促使脂质过氧化发生；引起蛋白质损伤，

酶、受体功能障碍，以及诱导产生应激蛋白，清除氧自由基酶的活性降低。一氧

化氮合成酶受到抑制，内皮依赖性血管舒张因子（EDRF）产生减少，生物活性

下降，使内皮依赖性血管扩张作用严重受损。内皮细胞表型发生改变，干扰纤溶

酶原激活物的结合位点。改变内皮细胞基因表达，诱导细胞凋亡。　　刺激血

管、心肌平滑肌细胞增生　　Hcy 可直接诱导血管平滑肌细胞增殖。在体外实验

中，Hcy 诱导血管平滑肌细胞增殖，刺激血管平滑肌合成和分泌胶原，促进氧

自由基生成，并通过信号传导方式，干扰血管平滑肌细胞的正常功能，导致动

脉舒张功能障碍。　　实验发现体外培养的SD乳鼠心肌细胞经Hcy 刺激后，细

胞 DNA 合成和细胞蛋白质含量均明显增加，并呈剂量与时间依赖性。说明 Hcy 还

有促进心肌细胞增殖的作用。心肌细胞增殖至心肌肥大，可致心功能衰竭和恶性

心律失常，为致死的重要危险因素。　　促使心肌细胞钙超载　　心肌细胞内

钙稳定是维持心肌细胞正常功能和代谢的基础条件。心肌细胞钙超载可引起心肌

缺血、心肌梗死、心肌缺血再灌注损伤以及心肌细胞增殖等病理变化。有研究发

现在培养的大鼠心肌细胞上观察到 Hcy 以剂量依赖方式增加心肌细胞

［Ca2+］，提示 Hcy 能促进心肌细胞内钙离子浓度的升高。　　酰化反应参与

血栓、动脉粥样硬化形成　　Hcy 在甲硫氨酰-tRNA 合成酶的催化下能形成 Hcy-

AMP，Hcy-AMP 在酶的作用下能发生分解形成具有环硫酯结构的 Hcy

thiolactone。该反应为 Hcy 的活化形式，可促使血小板聚集，并可与载脂蛋白

B 形成致密的复合物，这种复合物易被血管壁巨噬细胞吞噬，引起血管壁脂肪

堆积，泡沫细胞增加，还可改变动脉壁糖蛋白分子纤维结构，促进斑块钙化，

参与动脉粥样硬化形成。Hcy 还促进血栓调节因子的表达，激活蛋白 C 和凝血因

子，血小板内前列腺素合成增加，使小动脉血管易于栓塞。　　干扰谷胱甘肽

合成　　谷胱甘肽是一种重要的的抗氧化剂，它能防止很多细胞成分的氧化或

其它损害，并能维持维生素 E 的还原状态；另外，谷胱甘肽与一氧化氮相互作

用，对血管产生保护作用。Hcy 干扰谷胱甘肽的合成，抑制谷胱甘肽过氧化酶的

活性，抑制活性氧介质的清除，对机体造成危害。　　影响体内转甲基化反应

Hcy 浓度的升高可导致S腺苷Hcy（AdoHcy）水解速度降低，引起 AdoHcy 蓄积，

从而潜在性地抑制体内的转甲基反应。如核酸（DNA 和 RNA）、蛋白质、髓磷脂、

多糖、胆碱和儿茶酚胺类的甲基化；甲基化能力的降低影响细胞的发育、分化，

这可能是 Hcy 致病的关键因素。研究显示在高 Hcy 血症的慢性肾衰竭患者红细胞

膜表面蛋白质的甲基化水平显著较正常人群低。4．慢性肾功能衰竭合并高 Hcy

血症　　血浆 Hcy 浓度与肾小球滤过率（GFR）呈显著负相关，与血浆肌酐浓度

呈显著正相关。有研究发现，普通人群平均年龄＞65y时，Hcy 值大约为血肌酐

值的 1/5；血肌酐每上升1%，血浆 Hcy 的含量就增加 1%。随着肾功能损害加重，

血浆 Hcy 水平逐渐升高。　　CRF 患者普遍存在高 Hcy 血症，CRF 的早期阶段即

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摘要：

摘要唐韵（综述）、路建饶（审校）的《同型半胱氨酸与慢性肾功能衰竭》指出高同型半胱氨酸（Hcy）血症是心血管疾病高发的独立危险因素在慢性肾功能衰竭（CRF）患者中发生率高是终末期肾衰患者CVD高发的非传统致病因素之一。Hcy通过内皮毒素作用、刺激血管及心肌平滑肌细胞增殖等多种机制引发心血管事件。Hcy是蛋氨酸分解代谢产物存在再甲基化和转硫途径两种代谢方式。多种原因可致Hcy体内蓄积涉及遗传、营养、药物及肾功能等因素。CRF患者普遍存在高Hcy血症且血浆Hcy水平与肾功能密切相关。治疗上补充大剂量叶酸、B族维生素采用充分高效透析及肾移植是有效措施但均不能使其降至正常水平至于长期治疗能否降低CRF患者心血管事件的发生还有待临床进一步观察。

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