胶质瘤基因治疗的进展(一)

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胶质瘤基因治疗的进展(一)

关键词：胶质瘤基因治疗胶质瘤基因治疗的实验研究始于 80 年代末。随着分子生物学技术

的进步和肿瘤发病机制研究的深入，恶性肿瘤的基因治疗越来越受到重视，本文将胶质瘤

在突变补偿、分子化疗和遗传性免疫增强三方面的研究情况加以综述。

1突变补偿

目前对肿瘤的病因学研究发现，肿瘤的发生与癌基因的激活和抑癌基因的失活有关。突变

补偿就是消除激活的癌基因或增强抑癌基因的功能。

1.1 消除激活的癌基因包括反义核酸、核酶和单链抗体技术。反义核酸是指与体内某 RNA

或DNA 序列具有互补顺序，并能通过碱基配对与互补链杂交，从而影响其转录或翻译过程

的RNA 或DNA 片段。癌基因反义核酸的导入，抑制了癌基因编码蛋白质的合成，从而抑制

癌基因的功能。胶质瘤常过表达一些生长因子。TGF-β 是一种 T细胞抑制因子，用反义 TGF-

β表达质粒转导 9L 胶质肉瘤细胞，可使荷瘤鼠长期生存率达 100％，12 周后肿瘤消失，淋

巴结效应细胞增加了 3～4倍〔1〕。VEGF 可促进血管内皮细胞的分裂，把 VEGF／VEGFR 的

通路打断，可抑制肿瘤血管的形成。Saleh 等〔2〕把 C6 胶质瘤细胞用反义 VEGF 的真核表

达载体转导，VEGF 的表达水平下降，组织学检查见肿瘤内血管数目减少且有很大程度的坏

死。肽生长因子 bFGF 对胶质瘤的增殖、浸润有刺激作用。反义 bFGF 使U-87 胶质瘤细胞增

殖被抑制 70％〔3〕。Trogan 等〔4〕发现恶性胶质瘤有 IGF-1 异常表达，此表达异常可促

进肿瘤的生长；反义 IGF-1 的导入，成功治疗了转基因鼠的脑内胶质瘤。

虽然反义核酸治疗恶性肿瘤有一定效果，但也有局限性，不能转运足够的反义核酸到靶细

胞而达到长期逆转肿瘤的目的，现已设计了一种具有催化活性的反义 RNA，又被称为核酶

（ribozyme），它不仅可与 RNA 结合，同时还能使其裂解，可反复使用。多形性胶质母细

胞瘤（GBM）表达 CD44 粘附分子，设计了两种锤头核酶（hammerheadribozymes）来抑制

CD44 的表达。两种核酶定靶于 CD44 的外显子 2上，对转录的 CD44S、CD44R1RNA 进行剪

切，流式细胞仪（FCM）检测显示了其对 CD44 转录的裂解作用，这样降低了CD44 的表达

〔5〕。

单链抗体技术是利用抗体的特异性和高亲合特征，对表达抗体的基因进行操作，使其在抗

原结合区表达，又被称为内抗体（intrabody）。erbB2 在许多肿瘤，特别是一些腺癌中过表

达，将 erbB2 单链可变区抗体（scFV）基因导入肿瘤细胞内，可抑制 erbB2 跨膜蛋白质的过

表达，引起明显的细胞生长抑制〔6〕。这种“敲除”（knockout）癌基因的方法很有效，

也很有前途，但这方面报道较少。

1.2 增强抑癌基因的功能 P53 是普遍公认的抑癌基因，是一种多功能蛋白质。它可以调节转

录，监控细胞周期，激活细胞凋亡，控制DNA 的复制与修复，也发挥着保持基因组稳定的

作用。许多肿瘤都发生 P53 的点突变，突变使 P53 抑癌功能丧失，而获得了肿瘤的形成能

力。Frankel 等〔7〕报道，在 40 例胶质瘤中有16 例（40％）发生了 P53 突变。Badie 等

〔8〕用 AdP53 转染9L 细胞进行体内、外试验，PCR 和Westennblot 证实了 P53 的转录和表

达，抑制了肿瘤细胞的生长，使肿瘤体积缩小。Morita 等〔9〕对 521 例多形胶母细胞瘤病

人进行回顾性分析，其中10 例生存期≥7年，这10 例中有4例P53 过表达，表明GBM 病

人的长期生存可能与 P53 的过表达有一定的关系。

新近又发现一种抑癌基因 P21WAF1／CIP1，为野生型P53 激活片段，也是周期依赖激酶的

抑制剂。用 AdP21WAF1／CIP1 转导肿瘤细胞，可抑制其增殖和肿瘤形成。P16（CDKN2／

MTS1）是一种具有许多特性的肿瘤抑制基因，在胶质瘤中缺失率高达50％。Fueyo 等

〔10〕用 Ad5RSV-16 将P16 基因导入胶质瘤细胞，可直接合成功能性的 P16，明显抑制了细

胞的生长，改善了被转导细胞的恶性表型。

2分子化疗

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摘要：

胶质瘤基因治疗实验研究始于80年代末本文综述了胶质瘤在突变补偿、分子化疗和遗传性免疫增强三方面的研究情况。突变补偿方面一是消除激活的癌基因包括反义核酸、核酶和单链抗体技术。反义核酸可抑制癌基因编码蛋白质的合成；核酶不仅可与RNA结合还能使其裂解可反复使用；单链抗体技术利用抗体特异性抑制癌基因表达。二是增强抑癌基因功能如P53基因可调节转录、监控细胞周期等其突变会导致抑癌功能丧失用AdP53转染可抑制肿瘤细胞生长；新发现的抑癌基因P21WAF1CIP1转导肿瘤细胞可抑制其增殖；P16基因在胶质瘤中缺失率高导入可抑制细胞生长。分子化疗方面研究最多的是HSVTKGCV系统可使肿瘤细胞死亡且对动物基本安全但存在正常细胞转导表达TK基因导致组织损伤的可能为此研究者克隆了特异组织表达的启动子基因以避免副作用。

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