多发性骨髓瘤病人预后相关lncRNA研究讲述

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多发性骨髓瘤病人预后相关 lncRNA 研究

Abstract

Backgournd：lncRNA 在肿瘤的发生发展的过程往往扮演着十分重要的

作用，表明很多的 lncRNA 可能作为诊断或者判定肿瘤的潜在的标志物。然而，

利用 lncRNA 表达评价多发性骨髓瘤病人的预后情况的研究并不多见。

Materials and methods：我们从 GEO 数据库中获取了大规模的基因表达

谱芯片的数据（包括 GSE24080 和GSE57317），我们从 GSE24080 数据集

中注释得到相关 lncRNA，然后找出于病人生存情况相关的 lncRNA，利用这些

lncRNA 的表达量预测病人的预后，并且独立的数据集（GSE57317）中进行验

证。并且我们进行了 GSEA 分析，找出 lncRNA 可能通过哪种生物学通路影响

病人的预后。

Results：对基因芯片进行 lncRNA 注释后，我们共得到 2096 个lncRNA，

对这些 lncRNA 进行 Univariable Cox regression 分析后，我们发现共有 176 个

lncRNA 的表达与病人生存显著相关（p<0.05）。通过这 176 个lncRNA 的表达

量对病人进行聚类分析后，我们发现聚类得到的两组病人生存率存在显著的差

异，独立的数据集（GSE57317）中进行验证也得到了同样的结果。Stratified

analysis 表示该预测模型是独立于其他临床表型的，如 serum beta 2-

microglobulin （Sβ2M ）， serum albumin （ALB ）和 lactate

dehydrogenase（LDH）浓度的。GSEA 分析表明细胞周期、细胞周期过程中

检验点的改变、细胞与细胞间的粘附都发生了显著性的改变，lncRNA 可能是通

过促进细胞增殖，抑制细胞粘附等表型促进了多发性骨髓瘤的进展。

Conclusions：我们结果证明很多 lncRNA 可以作为评判多发性骨髓瘤病人

预后的生物标志物。这样标志物可能对多发性骨髓瘤的发生发展具有重要的作

用，其分子机制还需要更多的实验数据的证实。

Keywords: lncRNA，基因芯片，多发性骨髓瘤，生存率，GSEA

1 Introduction

多发性骨髓瘤是由骨髓中单克隆血浆细胞异常积累引起的一种难以治愈的

癌症[1]。多发性骨髓瘤是一种常见的肿瘤，其具有抑制性高、病理特征多等特

点，发性骨髓瘤常常导致很差的预后。多发性骨髓瘤患者的存活时间为几周到

10 年不等，五年生存率仅为 40%作用[2]。鉴定高风险的多发性骨髓瘤病人可

以针对性的进行个性化治疗，这有利于改善病人的预后，提高病人的存活时间。

长链非编码 RNA（long non-coding RNA,lnc RNA）是一类长度超过 200nt

的RNA 分子，不编码蛋白或者只编码很短的多肽，起初被认为是垃圾序列，不

具有生物学功能。但随着研究的不断深入，科学家发现，占基因组 98%的这些

非编码 RNA 分子，通过与 DNA、RNA、蛋白质的相互作用，参与细胞的增殖、

代谢、运动、自噬及凋亡等诸多生理过程，在基因表达调控网络中扮演着十分

重要的角色，lncRNA 参与基因组印记以及染色质修饰，转录激活，转录后调控，

蛋白功能调节等多种重要的信号转导调控过程[3]。lncRNA 的表达失调会引起

基因表达异常，从而导致疾病的发生[4]。

lncRNA 可以为判断多种类型肿瘤的预后提供很多有用的信息[5-6]。利用表

达谱数据判断病人的预后已经被应用于多种类型的肿瘤，例如：乳腺癌[7]、结

直肠癌[8]、前列腺癌[9]以及非霍奇金淋巴瘤等[10]。然而，将表达谱数据用于

临床中还碰到了很多问题，包括过度拟合，缺乏验证，患者间组织的异质性，

瘤内异质性，忽视现在临床变量等。

在现有的研究中，大规模整合多发性骨髓瘤表达谱数据和临床信息的研究

并不多见，我们发现了与多发性骨髓瘤病人生存相关的 lncRNA，并且利用这些

l生存相关的 lncRNA 用于预测病人的生存情况，可能具有一定的指导临床评价

的作用。

2 Materials and methods

2.1 多发性骨髓瘤病人 GEO 数据集以及相应临床信息

我们从基因表达综合数据库（GEO）中获取了大量多发性骨髓瘤病人的表

达谱芯片数据，并且根据相应的注释文件，获取其相关的临床资料。包括：

GSE24080[11](Affymetrix HGU133_Plus_2.0 array)

(www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE24080)数据集中 558 例多

发性骨髓瘤病人，GSE57317[12](Affymetrix HG-U133_Plus_2.0 array)

(www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE57317)数据集中 55 例多发

性骨髓瘤病人。详细的多发性骨髓瘤病人的病理资料见Supplement table 1。

2.2 芯片数据处理和 lncRNA 注释

我们使用了 RMA[13]算法标准化处理了芯片数据，并对标准化的芯片数据

进行 Z-score[14] 处理。我们使GATExplorer[13] 工具对 Affymetrix HG-

U133_Plus_2.0 芯片的探针进行 lncRNA 注释。GATExplorer 提供了一系列系

列用于注释芯片的 R包，我们利用 Bioconductor 提供的affy 包，可以获得来源

与GATExplorer 的注释信息。我们从 GATExplorer 中下载了芯片中比对到非编

码区域的ncRNA 的CDF 文件。通过 ncrnamapperhgu133plus2cdf_3.0 文件，

我们获得了 lncRNA 的表达谱数据。对于比对到多个 lncRNA 的探针，我们采取

了合并取平均值的方法进行处理。寻找与多发性骨髓瘤病人生存率相关的

lncRNA 我们使用单因素Cox 回归分析评价 lncRNA 表达量与病人生存时间的相

关性。我们保留了p<0.05 的lncRNA 来预测多发性骨髓瘤病人的生存情况。利

用lncRNA 表达量进行 K-means 聚类将多发性骨髓瘤病人区分为 2组，进行

Kaplan-Meier 分析。

2.3 统计分析

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标签： #骨髓瘤 #多发性骨髓瘤

摘要：

多发性骨髓瘤病人预后相关lncRNA研究摘要本研究聚焦多发性骨髓瘤病人预后与lncRNA的关系。lncRNA在肿瘤发生发展中作用关键常作为肿瘤诊断或判定标志物但利用其表达评价多发性骨髓瘤病人预后的研究较少。研究从GEO数据库获取大规模基因表达谱芯片数据（GSE24080和GSE57317）。先从GSE24080数据集注释得到相关lncRNA经UnivariableCox回归分析发现2096个lncRNA中有176个与病人生存显著相关利用这些lncRNA表达量可预测病人预后。随后在独立数据集GSE57317中验证预测效果。此外还进行GSEA分析以探究lncRNA影响病人预后的潜在生物学通路。该研究为多发性骨髓瘤预后评估提供了新思路与潜在标志物。

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