胃癌靶向治疗的研究进展

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胃癌靶向治疗的研究进展（2020 完整版）

摘要

胃癌在全球的发病率及致死率仍位居前列，针对胃癌的靶向治疗是研究

热点，但让患者获益的治疗仍占少数。目前被批准用于晚期胃癌靶向治

疗的药物仅有曲妥珠单抗、雷莫芦单抗、阿帕替尼、帕博丽珠单抗及

Nivolumab，且靶向药物的临床应用面临诸多问题。靶向药物的耐药、

患者个体化的药物选择、靶向药物的合理使用等问题仍有待于进一步探

究。本文就胃癌靶向治疗的研究成果及面临的挑战进行综述。

胃癌一直是威胁人类生命的主要恶性肿瘤之一，且基于我国的饮食特点、

筛查意识的缺乏等原因，许多胃癌患者在发现时已进展至晚期。既往以

化疗为基础的治疗仅能使晚期胃癌患者的中位生存期（ mOS）延长

7~11 个月[1]。近年来，从基因水平寻找影响胃癌发生发展及预后的指

标并开展靶向治疗，已成为晚期胃癌治疗研究的热点。目前针对人表皮

生长因子受体-2（HER-2）、血管内皮生长因子（VEGF）、表皮生长因

子受体 -1 （ EGFR ）、肝细胞生长因子（ HGF ） / 酪氨酸蛋白激酶

Met（c-MET）信号通路、免疫检查点等相关通路和靶点的药物和研究

较多。现就近年来胃癌靶向治疗的新突破进行综述。

一、抗 HER-2 的靶向药物

HER-2 属于表皮生长因子家族成员，通过激活 RAS-RAF-MRK-MAPK 通

路、PI3K-AKT 等通路，最终加速肿瘤细胞增殖、生长及侵袭。

1．曲妥珠单抗（trastuzumab）：

曲妥珠单抗是一种抗 HER-2 的单克隆抗体。ToGA 试验证实，曲妥珠单

抗联合以顺铂为基础的化疗可以改善晚期胃癌患者 mOS 约1.2 个月，亚

组分析显示，患者生存期获益仅限于免疫组化（IHC）"3+"及"2+"及荧

光原位杂交技术（ FISH ） "+" 者（ IHC"2+"~"3+" 或 FISH"+" 者与

IHC"-"~"+"或 FISH"-"者比较，mOS 16.0 个月比11.8 个月）[2]。2011

年美国国家综合癌症网络（NCCN）指南已明确推荐，胃癌患者在确诊

时或接受曲妥珠单抗治疗前接受 HER-2 的检测（图1），对于符合条件

的患者，推荐一线使用曲妥珠单抗联合以铂类为基础的化疗。JFMC45-

1102 等Ⅱ期临床试验证实，对于既往未使用过抗 HER-2 治疗的晚期胃癌

患者，二线或超二线使用曲妥珠单抗也可获益 [3] 。 HER-

FLOT[4]、NEOHX[3]等临床试验显示，曲妥珠单抗在术前转化治疗及新

辅助治疗中也起到了一定的作用。曲妥珠单抗的主要不良反应包括中性

粒细胞减少、厌食、贫血、周围神经病变、腹部绞痛，极少患者出现左

心射血分数下降，也有患者出现治疗相关性肺炎或呼吸衰竭。因此，对

于应用曲妥珠单抗的晚期胃癌患者应定期检测血常规、血生化、心脏的

射血分数及胸部 CT 等，若有异常应及时暂停或停止治疗。曲妥珠单抗可

以改善 HER-2 阳性患者的生存期，且不良反应发生率较低，目前已被批

准用于指定患者的一线治疗，但即使是 HER-2 阳性的患者仍只有50%的

患者有效，耐药问题仍待解决。

注：IHC为免疫组化；HER-2 为人表皮生长因子受体-2；FISH 为荧光原

位杂交

图1 通过利用 IHC和 FISH 技术筛选适合使用抗 HER-2 治疗的胃癌患者

2．其他抗 HER-2 的靶向药物：

拉帕替尼（lapatinib）是口服的 EGFR 及 HER-2 双受体酪氨酸激酶抑制

剂。然而，拉帕替尼一线或二线应用于胃癌的关键性Ⅲ期随机对照研究

（TYTAN[5]及 LOGIC试验[6]）均以失败告终。可能与这两项试验未对

患者的 HER-2 表达情况进行筛选有关，针对 TYTAN 试验的亚组分析显

示，免疫组化 HER-2 （ 3+）的患者使用拉帕替尼获益明显

（IHC"3+"与"1~2+"者比较，mOS 14.0 个月比7.6 个月，P=0.017

6）。拉帕替尼是否能改善 HER-2 高表达的胃癌患者的预后，还有待于

进一步研究证实。

TDM-1 是一种抗体偶联药物，将抗肿瘤药物与西妥昔单抗结合。但

GATSBY 试验结果显示，在 HER-2 过表达的晚期胃癌二线治疗中，

TDM-1 联合紫杉醇并未延长患者的中位生存期[7]。该药物的治疗效果还

有待进一步试验验证。

二、抗血管生成相关靶向药物

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胃癌靶向治疗的研究进展（2020完整版）摘要胃癌在全球的发病率及致死率仍位居前列，针对胃癌的靶向治疗是研究热点，但让患者获益的治疗仍占少数。目前被批准用于晚期胃癌靶向治疗的药物仅有曲妥珠单抗、雷莫芦单抗、阿帕替尼、帕博丽珠单抗及Nivolumab，且靶向药物的临床应用面临诸多问题。靶向药物的耐药、患者个体化的药物选择、靶向药物的合理使用等问题仍有待于进一步探究。本文就胃癌靶向治疗的研究成果及面临的挑战进行综述。胃癌一直是威胁人类生命的主要恶性肿瘤之一，且基于我国的饮食特点、筛查意识的缺乏等原因，许多胃癌患者在发现时已进展至晚期。既往以化疗为基础的治疗仅能使晚期胃癌患者的中位生存期（mOS）延长...

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