浅论急性胰腺炎肝损伤研究进展

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浅论急性胰腺炎肝损伤研究进展

　　摘要：急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是临床常见的急腹症，常

并发肝、肾、肠道等胰外器官损伤。肝脏是胰腺血液回流的第一站，又是多种细

胞因子的灭活场所，因此可以认为肝脏是累及的最主要的胰外脏器之一。国外

Halonen K 研究发现重症急性胰腺炎(SAP)并发肝损伤者达％，肝功能损伤是

SAP 严重、有时是致命的并发症。围绕急性重症胰腺炎相关肝损伤的机制和治疗

有着众多的研究，现将目前研究进展作一综述。

　　关键词： 急性胰腺炎 肝损伤 综述

 1 病因、临床表现及病理改变

 张小平等在一项对 185 例 AP 并肝损伤患者的系统回顾性研究

中发现胆源性所占比例最高(％)，其次为高脂血症(％)、酒精性(％)、胆源性合

并高脂血症(％)、胆源性合并酒精性(4．0％)、酒精性合并高脂血症(％)、暴饮

暴食(3．0％)及不明原因(％)。藤晓琨在一项对 311 例 AP 肝功能损伤程度对比

中发现胆源性因素与高脂血症并存时患 SAP 明显增加，单因素中胆源性胰腺炎

所致肝功能损害的程度最高，而合并高脂血症时肝功能损害进一步加重。肝功能

损害程度与 AP 的严重程度呈正相关。SAP 并发肝损伤临床上主要以肝酶学改变

为主，伴以总胆红素升高明显的肝细胞性黄疸为特点，肝功能异常出现早，多

于发病 24 h 以内即可出现。

 2 发病机制

 胰腺蛋白酶与肝损伤

 AP 时炎症胰腺组织释放大量蛋白酶，如胰蛋白酶、弹性蛋白

酶、脂肪酶、细胞色素 P450、溶血卵磷脂等，通过门静脉直接回流人肝脏。在导致

肝功能异常中起重要作用。目前研究认为胰弹力蛋白酶在胰外脏器损伤中作用更

加重要，Mur M M 等的研究发现胰弹性蛋白酶能诱导肝 Kupffer 细胞产生 TNF-

α，体外实验,氯化钆能显著减少胰弹性蛋白酶诱导的 TNF-α 的产生，同时

Kupffer 细胞 TNF-αmRNA 的表达和 NF-κB 活性明显降低；体内实验中，抑制

Kupffer 细胞能减少胰弹性蛋白酶诱导的 TNF-α 的产生，降低转氨酶活性，减

少肝坏死。

 肠源性内毒素血症与肝损伤

 SAP 时因炎症反应液体渗出，肠道组织缺血，再灌注后产生

大量氧自由基，使肠黏膜受损，加之 AP 患者常肠道缺乏食物刺激，肠道屏障功

能减弱，肠道内的细菌和内毒素移位，造成内毒素血症，内毒素可促进钙离子

从细胞外向细胞内转移，降低细胞外 Ca2＋ -ATP 酶的活性，从而使得 Ca2+在胞

浆内蓄积而致低钙血症。而 Ca2+是重要的细胞内第二信使，低钙血症时其信使

功能受损影响很多细胞正常程序，从而造成组织细胞损伤。肝脏巨噬细胞表面存

在CDl4、TLR4 等多种内毒素相关受体；内毒素还可直接通过激活血清磷脂酶

A2(PLA2)破坏细胞膜；激活血管活性物质，导致血管舒缩功能紊乱。引起肝脏的

微循环障碍，加重肝损伤。

 胰腺炎相关性腹水与肝损伤

 急性坏死性胰腺炎时可产生胰腺炎相关性腹水

(pancreatitis-associated ascitic fluid，PAAF)，Ueda T 等利用大鼠腹腔

注射 PAAF 诱导肝细胞损害的研究发现，SAP 组在造模 2 h 后肝细胞出现严重的

酸中毒、钠超负荷、能量储备下降，而腹腔注射 PAAF 组虽然没有引起低血压，但

也同样导致肝细胞的内环境和储能平衡失调，并且这种损害与暴露的时间有关.

 细胞因子炎症介质与肝损伤

 （1) TNF-α：目前认为 TNF-α

在参与 SAP 病理机制中是最重要的炎性因子之一。有研究发现肝巨噬细胞

（KC）介导 p38MAPK 激活核因子-κB (NF-κB ) ,并进一步诱导肝 KC产生 TNF-

α,它与 SAP 相关肝损伤有一定作用[6,7] 。Malleo 等实验研究证实 TNF-α 是导

致 SAP 炎症反应及休克的最重要因素之一,它可使肝细胞凋亡和坏死,导致严重

的肝损伤;而给予药物治疗后, TNF-α 表达水平明显下降,且SAP 和外周器官损

伤程度明显改善。

 （2) IL-18：IL-18 是一种新的促炎症细胞因子，也是目前

研究 AP 导致肝损伤机制的热点，它在 AP 的具体生理机制尚未完全明确。Ueno N

等实验发现。IL-18 不仅在 AP 早期即可升高，而且它的表达还会随着 AP 的病情

发展持续增高，IL-18 在炎症免疫反应中发挥着多种生物学作用，它可增强细

胞介导细胞毒性的自然杀伤细胞的作用，诱导 Fas 配体表达，增加 Thl 细胞(T

辅助细胞)1 型的表达。

 （3) IL-1：lL-1 主要作用是诱导产生黏附分子，激活中性

粒细胞,使之黏附并脱颗粒，释放氧自由基和蛋白水解酶。作为 AP 重要的始动因

子，IL-1 可诱导 IL-6、TNF 及其自身分泌。

研究发现在内毒素应激下,Kupffer 细胞能产生 IL-18,介导肝细胞合成细胞因

子诱导中性粒细胞化学趋化因子(CINC),促进中性粒细胞在肝组织中的聚集和中

性粒细胞弹性蛋白酶的释放，进而引起肝损伤。

 （4) IL-10：IL-10 是重要的抗炎介质，其主要作用是抑制巨噬细胞

向1型辅助性 T 细胞(Thl 细胞)呈递抗原，减少巨噬细胞主要组织相容性复合物

2类分子(MHC-2)的表达,从而抑制细胞因子,包括 TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8 等

的合成[11]。

 （5) IL-8：IL-8 是一种主要由中性粒细胞产生的强有力的

中性粒细胞趋化因子和活化因子,它由单核／巨噬细胞、内皮细胞产生，具有诱

导 T、B 细胞分化，增强NK 细胞杀伤靶细胞，促进吞噬等功能，在中性粒细胞介

导的组织损伤中起重要作用，目前认为 TNF-α、IL-6、1L-1 诱发的炎症反应很大

程度上是通过诱导以 IL-8 为代表的趋化因子的产生而实现的。

 （6) 一氧化氮(NO)：NO在 AP 导致肝损伤中的作用尚有争议。

目前多数研究认为它在 AP 导致肝损伤的作用呈双向作用。过量的 NO产生，可致

血管过度扩张，使胰腺及肝脏呈低灌注状态，致肝脏血循环障碍及造成缺血-再

灌注损伤；另外 NO为血管舒张因子，适量的 NO可通过调节肝脏血流而起到保

护肝脏作用。

 （7) NF-κB：NF-κB 是 AP 发病、介导肝等脏器损伤的研究

新热点。Murr M M 等[12]朝通过体内、外实验研究发现，Kupffer 细胞介导

p38MApK、ERKI／2 和 SAPK／JNK 磷酸化、激活 NF-κB 以及相关炎性细胞因子的

表达均具有时间依赖性，TNF-amRNA、FasLmRNA 等的峰值随上述几种物质峰值的

出现而出现，但减退时间相对滞后，表明 NF-κB 在 AP 时细胞因子基因表达中

起中心作用，可能是细胞因子级联反应的重要开关。

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标签： #胰腺炎 #急性胰腺炎

摘要：

浅论急性胰腺炎肝损伤研究进展摘要急性胰腺炎（AP）是常见急腹症常并发肝等胰外器官损伤肝脏是主要累及脏器之一重症急性胰腺炎（SAP）并发肝损伤情况严重有时甚至致命。目前众多研究围绕急性重症胰腺炎相关肝损伤的机制和治疗展开具体如下：1病因、临床表现及病理改变：病因包括胆源性、高脂血症、酒精性等胆源性合并高脂血症时患SAP风险及肝功能损害程度增加。SAP并发肝损伤以肝酶学改变为主伴总胆红素升高肝功能异常出现早。2发病机制：涉及胰腺蛋白酶、肠源性内毒素血症、胰腺炎相关性腹水、细胞因子炎症介质、细胞凋亡等多方面各因素相互作用加重肝损伤。3治疗：L精氨酸、钙离子拮抗剂等能起保护作用早期经十二指肠镜胆管取石、腹腔灌洗等可预防或减轻肝损伤糖皮质激素地位有争议早期肠内营养联合生大黄、持续性血液滤过等也有一定效果。重症急性胰腺炎易致多器官损伤保护肝脏功能并阻断损害至关重要防治应从病因发病机制入手采用综合治疗原则。

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