帕金森病发病机制的研究现状(一)

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帕金森病发病机制的研究现状(一)

作者：张艳玲，苏炳银，文灿，梁亚杰

【关键词】帕金森病；发病机制;病因

帕金森病(parkinsondisease，PD)是中枢神经系统常见的一种变性疾病，

中老年发病，起病缓慢，慢性进行性发展，以静止性震颤、肌强直、

姿势异常和运动减少为主要表现。主要病变在黑质致密带，可累及蓝

斑、迷走神经背核等。尽管病理改变位置明确、局限，但帕金森病的

病因及发病机制目前仍不明确，本文就 PD 发病机制的进展作一综述。

1遗传因素

1.1PD 致病基因的研究

在对家族性 PD 相关基因的研究中，已经发现 10 个染色体位点以孟德

尔遗传方式与 PD 连锁，分别命名为 PARK1 10。其中 5个涉及常染色

体显性遗传，4个以常染色体隐性遗传方式传递，另外 1个可能与晚

发性散发 PD 有关。此外，以下位点的克隆也进一步确认了基因异常

在家族性 PD 发病中的作用。Polymeropolous 等首次成功地将一个意大

利PD 家系的致病基因定位于 4q21 23。进一步的研究中，仅有

G88C、G209A 两个错义突变 Ala53Thr 和Ala30Pro)被确认。研究发现：

突变的 α synuclein基因即为致病基因，可能有利于形成淀粉样纤维

结构，参与 Lewy 小体形成。其他的种族和 PD 家系中未发现

α synuclein的突变〔1 2〕。UCH L1基因于 1987 年被克隆，定位

于4p14 染色体，常染色体显性遗传的一种基因。目前，仅发现一个

来自德国的 PD 家系的姐弟两人的单个突变(I93M)。有研究对 11 个常

染色体显性遗传 PD 家系进行了 UCH L1的整个编码区测序，发现了 3

号外显子区 S18Y 多态性。随后的研究也证实 S18Y 多态性与 PD 发病呈

负相关〔3〕。Parkin 基因异常首先在日本的常染色体隐性遗传的青少

年型家族性 PD(ARJP)家系中被发现。parkin 基因的突变频率随着发病

年龄的增加明显下降；而 parkin 相关性 PD 在全世界范围的广泛分布，

也说明 parkin 基因突变对 PD 发病机制方面的重要作用〔4 5〕。

1.2PD 易感基因的研究

目前，多数认为 PD 散发病例是在遗传易感性和环境双重作用的结果。

现已发现多种易感基因，如羟化缺陷相关基因(异哇胍4羟化酶，

CYP2D6)、氧化应激过度相关基因（CYP2E1、单胺氧化酶 B、超氧化物

歧化酶）、芳香胺的解毒障碍相关基因（N乙酰转移酶，NAT）等。

这些易感基因的功能改变，将通过影响氧化应激及芳香胺类和肼类物

质的代谢等途径，使PD 的发病增加〔7 8〕。

1.3 线粒体DNA 与PD

PD 患者黑质和血小板线粒体复合物Ⅰ活力下降，动物实验证实 MPTP

的毒性作用机制是 MPP+选择性地抑制了黑质细胞线粒体呼吸链中复

合物Ⅰ的活性，ATP 合成障碍，最终导致细胞变性死亡。因此研究者

一直重视线粒体功能与 PD 关系的研究。线粒体复合物 Ⅰ 由核

DNA(nDNA)和线粒体DNA(mtDNA)共同编码。有研究表明 mtDNA 异常

参与引起PD 患者线粒体复合物Ⅰ活力下降。但是研究没能证实 PD 患

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摘要：

《帕金森病发病机制的研究现状》作者张艳玲等人对帕金森病（PD）发病机制的研究进展进行了综述。PD是中枢神经系统常见变性疾病病因及发病机制尚不明确。文章指出遗传因素在PD发病中扮演重要角色已发现10个与家族性PD相关的染色体位点其中突变的synuclein基因、UCHL1基因、Parkin基因等均与PD发病有关。同时PD散发病例被认为是在遗传易感性和环境因素双重作用下的结果多种易感基因功能改变会增加PD发病风险。此外线粒体功能异常、表观遗传机制改变也可能参与PD发病。环境因素方面MPTP等神经毒素的接触与PD发病有关兴奋性毒素、锰尘和一氧化碳等环境因素也与PD有关联。最后兴奋性神经毒作用和钙的细胞毒作用可能参与PD发病机制。

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