类风湿性关节炎发病机制及治疗研究进展

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类风湿性关节炎发病机制及治疗研究进展

摘要：类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种系统性自身免疫性疾病，以慢性、

对称性、多滑膜关节炎和关节外病变为主要临床表现，晚期致残率极高，中医上称为“痹

症”、“顽痹”等。目前其致病机制尚未完全明确，多种因素参与其发病，也无特效根治

方法，基本上均为对症治疗，副作用大，故探索其发病机制、早期诊断和早期治疗对降低

患者致残程度具有重要意义，同时，由于中医对 RA 的研究历史悠久，其辨证治疗有很高

的参考价值，中西医结合治疗 RA 具有巨大潜能。

关键词：类风湿性关节炎，致病机制，治疗方法，综述

Abstract: Rheumatoid arthritis is a kind of systemic autoimmune diseases, with the main

clinical manifestation which is chronic, symmetrical and multiple Synovial arthritis and

abarticular pathological changes, and its disability rate is extremely high in the later period.

However, the pathogenic mechanism of RA has not yet fully been understood, for so many factors

partaking, and there is no any high-efficiency or completely curable therapies, basically all

symptomatic treatment with large side-effect. Therefore, to explore the pathogenesis, early

diagnosis and early treatment to reduce the degree of disability of patients is of great significance .

Besides, since the traditional Chinese medicine to RA research has a long history and the

differentiation of symptoms and signs treatment has a high reference value, combining the

traditional Chinese medicine and modern medicine treatment of RA has great potential.

Key words: Rheumatoid arthritis, pathogenic mechanism, therapeutic method, review

类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种慢性、炎性、系统性的自身免疫性疾

病，其主要特征为关节和关节组织非化脓性炎症，主要表现为关节滑膜炎，基本病理改变

为滑膜炎，急性期滑膜肿胀、渗出，粒细胞浸润；慢性期滑膜增生肥厚，形成血管醫，持

久反复发作，造成关节内软骨和骨质的破坏，关节功能障碍，甚至残废。 RA 好发于手、

腕、足等小关节，反复发作，呈对称分布，早期有关节红肿热痛和功能障碍，晚期关节可

出现不同程度的僵硬畸形，并伴有骨和骨骼肌的萎缩。致畸率极高。患者血清中可以查到

多种自身抗体，其中约 90%RA 患者血清中类风湿因子（rheumatoid factor, RF）检测呈阳

性，具较高诊断意义。

在RA 发病中，由于细胞因子（白细胞介素-l、肿瘤坏死因 TNF-α、干扰素 IFN-γ 等）

可通过抑制红系细胞生长和下调 EOP 受体表达等方式抑制造血，可造成患者继发性贫血。

RA 对患者的心脏损害主要为心包炎、心肌病变、心计瓣膜病变和冠状动脉病变（类风湿

性冠状动脉炎）等，但临床表现一般较轻微。此外，有临床研究发现， RA 患者肾脏损伤

率可达 100%，大部分与其自身免疫异常有关。

1.类风湿性关节炎的可能发病机制

1.1.遗传因素

RA 发病具有较为明显的家族遗传性。研究发现，类风湿性关节炎的发生与一组由遗

传决定的MHCⅡ分子有关，人类白细胞抗原(HLA) 的DR、DP 和DQ 正位于此区域，特

别是HLA-DR。在类风湿性关节炎病人的基因内，都有特殊HLA—DR 的关键性结构成分

编码的核甘酸序列。目前认为与 RA 相关的易感基因包括HLA—DR4、TNF 基因、球蛋白

基因、TCR 基因等，其中 HLA—DRB1*04 亚型的B链第 3高变区70—74 位点有相同的氨

基酸序列，称之为“共享表位”，携带该序列的HLA 分子能与相同或相似的抗原肽结合，

导致某些 T细胞的活化，参与致病。

目前多认为类风湿性关节炎为多基因性疾病，其致病相关基因尚未完全发现，因此仍

未能阐明RA 的发病机理及对疾病进行预测。

1.2.环境因素

除遗传易感因素外，环境因素对 RA 的发病亦起到重要作用，有研究发现，多种病毒

感染，如风疹病毒、细小病毒B19、HBV、HCV、HHV6、EBV 等，可诱导 RA 的发生，

其机制为在特定遗传背景下（具 HLA—DRB1*04 等易感基因），感染的具有“共同基

序”的外来病原体（如EBV），通过“分子模拟机制”与携带“共享表位”的 HLA 分子

结合，取代了 T辅助细胞信号与TNFR 家族信号系统反应，激活了 T淋巴细胞、NF-

κβ、JNK、STAT 等，造成免疫功能紊乱。

然而，尽管研究 CD8+T 细胞与 EBV 抗原之间的反应提示了 RA 和病毒感染之间存在

必然的联系，目前尚缺乏更直接的证据证明病其之间的关联性。

1.3.RA 患者体内免疫学变化

RA 是以 T淋巴细胞特别是Th1 细胞介导为核心的自身免疫功能紊乱性疾病，伴活性

异常的 B淋巴细胞和高表达的抗自身抗体，导致了滑膜关节的炎症发生，各种炎症因子又

可加重免疫紊乱和炎症的反复发作，形成恶性循环，因此，研究 RA 发生发展过程中免疫

细胞和细胞因子的改变有助于研究其发病机制，并且可从此方面研究相应药物治疗。

RA 致病机制在 T淋巴细胞的表现主要为 Th1/ Th2 的失衡，且效应性T淋巴细胞的激活

是导致RA 炎症反应的首发环节。

Th1 细胞激活后，引起一系列的炎症反应，同时可抑制 Th2 细胞的分化，而Th2 细胞具

有抗炎效应，可通过分泌IL-4、5、10、13 等，抑制单核细胞，促进抗炎性细胞因子释放。

因此，调节 Th1/ Th2 的平衡应是治疗 RA 的重点。

B淋巴细胞在 RA 发病过程中参与了自身抗体的产生、细胞因子的分泌、抗原提呈和

T淋巴细胞的激活等重要环节，其类风湿性因子 RF 是针对人或动物IgG 分子 Fc 片段上抗

原表位的特异抗体，可与自体、异体或异种 IgG 形成免疫复合物，并激活补体系统诱发炎

症反应。RF 在RA 诊断中具重要作用。

其他细胞因子：

HLA-G：人体白细胞抗原G，为非经典 HLAⅠ类抗原，可抑制 NK 细胞和 CTL 介导

的细胞裂解，抑制 T细胞，促进Th2 细胞增殖，降低 Th1/Th2 的比值，有利于RA 的转归。

IL-17：为 Th17 细胞的表达产物，在 RA 患者体内高表达，其浓度与疾病严重程度一

致，可与 IL-1、TNF-α 协同刺激关节滑膜细胞表达 IL-6、IL-8、MMP 等，增强基质金属蛋

白酶（MMP-1，3，13），促进软骨蛋白多糖及胶原的降解，造成 RA 发病进程中的关节

破坏。IL-17 自身可刺激 RA 的发生。

VEGF：血管内皮细胞生长因子，可调控血管生长，在 RA 患者体内，大量滑膜细胞的

增生压迫血管，导致血管流量减少，局部需氧量增加，关节腔内缺氧及滑膜组织持续缺氧，

使滑膜细胞大量表达缺氧诱导分子（HIF），HIF 可上调 VEGF，使滑膜内血管增生，形成

血管翳。因此，在治疗 RA 的过程中，可通过抑制 VEGF 来抑制血管生成。

在类风湿性关节炎的炎症反应过程中，还有大量的细胞因子高表达，这些细胞因子与

炎症的发生发展有密切联系，因此研究 RA 细胞因子对理清其机制有重要意义。

1.4.中医学论痹症的发病机制

以整体观念和辨证论治为主的中医认为，痹症，即类风湿性关节炎，是由于外感或内

生风、寒、湿、热邪等，或是五脏功能失常，或是久病入络，侵犯经脉，使津血运行不畅，

血停为瘀，津凝为痰，痰之既成，胶结于关节筋肉，因此其发生在邪责之于风寒湿热之邪，

在脏腑主要责之于脾、肝、肾。

结合现代医学分析，在 RA 发生的早期，气血津液郁结于关节，因此滑膜充血水肿，

甚至有关节腔积液；随后水化痰湿，血停为瘀，痰瘀互阻，凝结成团，对应为纤维蛋白渗

出，滑膜纤维化；气血津液平衡破坏后，其内含的有形成分析出，因此有大量炎症细胞浸

润，导致滑膜炎；中医认为类风湿性关节炎发病的本质原因是正气虚，气血津液循环乏力，

病理产物阻塞更甚，积聚日久化热，热可耗血伤津，炼液为痰，而痰又阻塞脉道，血行不

畅，停于脉内而成瘀；痰瘀胶结，缠绵难解，积聚日久，又可生热，热生痰，痰化瘀，形

成恶性循环，局部中代谢产物进一步增多，而RA 发展过程中滑膜变厚，并向关节腔内突

出形成肉芽组织，导致关节面粘连、关节畸形、强直，甚至功能丧失，侵犯关节周围软骨

组织可导致脱钙和骨质疏松等。由此可见，RA 发病过程中痰瘀贯穿始终，并可与西医中

RA 的发病过程相对应，证明了中医的痹症论具有一定正确性。

此外，有研究认为，RA 的发病与肾虚有关，中医学认为肾主藏精，精能生髓，髓能

养骨，肾虚则血气不足，寒湿外侵则瘀血痹阻，也可加重肾虚，造成肾损害，这与临床上

RA 患者肾脏损伤率有很高的吻合度。由于目前关于 RA 动物模型采用佐剂或胶原诱导关节，

中药治疗疗效不佳，因此，可建立基于肾虚等证型的病证结合动物模型，以适应中医的辨

证疗法。

2.类风湿性关节炎的治疗方法

由于类风湿性关节炎的致病机制尚未明确，目前无任何根治方法，一般对已确诊的 RA

患者采用抗炎治疗，需长期用药，疗效差，副作用大，对肝肾的毒性作用大，故临床用药

时必须密切关注患者的肝肾功能。

2.1.西医临床治疗方法

目前多采用倒金字塔模式，即一开始就用多种药物联合治疗，早期使用改善病情药物，

控制病情后．逐渐撤药，最后以副作用小的药物维持，由于 RA 滑膜炎在最初 1～2年内进

展很快，近半的关节软骨及骨破坏在此阶段发生，因此倒金字塔模式可较好控制病情，尽

可能降低骨关节破坏，后期则可减少药物副作用。

联合方案依次有：非甾体+甲氨蝶呤(MTX)+柳氮磺胺吡啶；非甾体+MTX+抗疟药；

非甾体+MTX+青霉胺；非甾体+MTX+金诺芬；非甾体+MTX+硫唑嘌呤；非甾体+MTX+植

物药。

其他生物学治疗药物还包括人体抗肿瘤坏死因子-α 单克隆抗体(Adarimumab)和直接选

择白介素-1(IL-1)阻断剂阿那白滞素(Kineret，Anakinra)等，可抑制体内的抗炎因子和炎症

细胞，减低RA 的炎症反应。

2.2.中医临床治疗方法

中医药治疗类风湿性关节炎具有悠久的历史，其疗效较高，副作用低，目前已成为类风

湿性关节炎临床用药的研究热点，并取得了较大进展。治疗类风湿性关节炎的中药可分为

天然药物和药物活性成分，用药方式有内服、外用、针灸等。

2.2.1.天然用药及中药活性成分

中国的天然用药资源丰富，经几百年的经验所得，具有良好RA 治疗效果的中药主要

有雷公藤，丹参，山茱萸，栀子，金铁锁，红活麻，一口钟等。

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标签： #风湿性关节炎 #关节炎

摘要：

类风湿性关节炎发病机制及治疗研究进展摘要类风湿性关节炎（RA）是一种系统性自身免疫性疾病以慢性、对称性、多滑膜关节炎和关节外病变为主要临床表现晚期致残率高。目前其致病机制尚未完全明确多种因素参与其发病且无特效根治方法基本上均为对症治疗副作用大。探索其发病机制、早期诊断和早期治疗对降低患者致残程度具有重要意义。RA发病可能与遗传、环境及体内免疫学变化有关。其中Th1Th2失衡及B淋巴细胞活性异常导致滑膜关节炎症。中医认为RA属“痹症”由外感或内生邪气及五脏功能失常所致与西医的发病过程相对应。目前RA治疗多采用抗炎治疗需长期用药但疗效差、副作用大。西医临床多采用倒金字塔模式联合用药还有一些生物学治疗药物。中医治疗RA疗效较高、副作用低用药方式有内服、外用、针灸等天然用药及中药活性成分资源丰富。此外蜂针治疗、针药结合、经皮给药等也是中医研究中的热点。为了达到早期诊断和早期治疗的目的临床上需要更为准确的RA分类标准和鉴别方法。

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