CAR-T细胞治疗复发难治的急性淋巴细胞白血病临床试验研究者手册

2025-10-13 999+ 110.49KB 26 页海报

侵权投诉

****CAR-T 细胞治疗难治或复发 B细胞急性淋巴细胞白血病

临床研究者手册

1. 摘要

****CAR-T 细胞是####自主开发的针对 CD19 靶点的第二代 CAR-T 细胞制品，属

于1类治疗用生物制品，是利用基因工程方法对患者自体或者供体的 T细胞进行体外基

因修饰后制备的注射用细胞悬液，具有可以特异性识别 CD19 抗原阳性肿瘤细胞的鼠源

嵌合抗原受体（CAR），能够靶向识别并杀灭患者体内的肿瘤细胞，从而达到治疗肿瘤

的目的

1.1 药物的理化性质和药学研究

白色或淡黄色的注射用细胞悬液，无肉眼可见团块和杂质。PH6.5-7.9。在水中不溶

解，短时间呈悬浮状，轻微混浊，长时间沉淀。在本品中，细胞活率不低于 60%，T细

胞占比不低于 90%，活化后分泌的 IFN-γ 水平不低于 500 pg/mL，才具有良好的生物学活

性。

1.3 拟用的临床适应症

拟用于治疗难治或复发的 B细胞急性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）。

1.4 非临床研究

（略）

1.5 临床研究

由研究者发起的****CAR-T 治疗 r/r B-ALL 的临床研究结果显示，在 2.97x106-

6.20x106 /kg 体重剂量范围内，****CAR-T 对r/r B-ALL 患者具有显著的疗效，3个月的完

全缓解率（CR）高达 100%；具有可接受的安全性，回输后可引起中性粒细胞减少、血

小板计数降低、血钙降低、细胞因子释放综合征（CRS）等不良事件，但经过应急处理

和治疗后，所有患者的症状均得到了缓解。

2. 前言

急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）是最常见的儿童和

成人急性白血病之一，是一种生物学特征和临床异质性很大的疾病，以骨髓和淋巴组织

中不成熟淋巴细胞的异常增殖和聚集为特点，并广泛浸润肝、脾、淋巴结等组织器官并

抑制正常造血功能，从而引起贫血、出血、感染和组织器官浸润的临床表现。根据淋巴

细胞类型，ALL 可分为 B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）和 T细胞急性淋巴细胞白血

病。在成人 ALL 中，B-ALL 占到 75%。

目前 ALL 的治疗方法包括化疗、放疗、异基因造血干细胞移植等。 B-ALL 治疗以标

危及高危治疗方案为主。淋巴细胞白血病虽然对化疗敏感，缓解率高，但易广泛浸润及

复发，预后均不理想。异基因造血干细胞移植是近年来发展起来的一种治疗恶性肿瘤的

有效方法，但是在用于治疗白血病时，仍有约40%的复发率。对于这些难治或复发的 B-

ALL（r/r B-ALL）可以使用挽救化疗、再次异基因造血干细胞移植或支持治疗，但是疗

效均不理想，5年总生存率约为7%。因此，临床亟需新的有效的治疗方法[1-2]。

细胞免疫治疗是一种被动免疫治疗，是肿瘤生物治疗的重要方式之一，对已无法进

行手术治疗、不适用于放疗或经多周期化疗后出现严重的骨髓抑制、化疗耐药或不能耐

受等情况的晚期恶性肿瘤患者疗效确切，相对安全，并能有效改善患者的生存质量，延

长生存期。其中，临床研究最多的细胞免疫治疗是 CAR-T 细胞（Chimeric antigen receptor

T cell，嵌合抗原受体 T细胞）治疗。CAR-T 细胞治疗是利用基因工程方法，对患者自体

或者供体的 T细胞进行体外基因修饰，使其表达出可特异性识别肿瘤细胞的鼠源嵌合抗

原受体（CAR），从而能够靶向识别患者体内的肿瘤细胞并进行攻击，达到治疗肿瘤的

目的。CAR-T 细胞治疗的最大优势在于其抗肿瘤作用的发挥不依赖于主要组织相容性复

合物（Major histocompatibility complex，MHC）分子，以及肿瘤抗原靶标的选择不局限于

蛋白质[3]。CAR-T 细胞是将可识别抗原的 scFv 与间隔区、跨膜基序和T细胞的活化基序

等结合为一体的产物。利用该融合基因修饰的 T细胞，既能够特异性识别并结合肿瘤抗

原，又具备 T细胞自我更新和杀伤能力，可不受肿瘤局部微环境免疫抑制并以非 MHC 依

赖性的方式特异性杀伤肿瘤细胞[4] 。

CD19 分子属于免疫球蛋白超家族，为细胞表面信号传导复合体的一个组分，通过B

细胞受体调节信号传导。CD19 在不同分化阶段的B淋巴细胞表面均有特异性表达，

95%以上的B细胞淋巴瘤和 B细胞白血病均表达 CD19。但 CD19 分子在多能造血干细

胞和非 B细胞表面并不表达。因此，以 CD19 作为CAR-T 的作用靶点治疗 CD19 阳性的

恶性肿瘤，所产生的毒副作用应该会相对较小。CD19 CAR-T 的整个治疗流程包括：采

集病人自体的 T细胞，在体外通过慢病毒转染表达针对 CD19 的抗原识别位点，然后扩

增（识别位点与细胞内信号通路相连，可以介导不依赖 MHC 方式的T细胞激活），最后

将处理过的 T细胞再回输患者体内，以杀灭 CD19 阳性的恶性肿瘤细胞。国内外大量

CAR-T 临床试验结果显示，CD19 CAR-T 治疗 r/r B-ALL（难治或复发的 B细胞急性淋

巴细胞白血病）和 r/r B-NHL（难治或复发的 B细胞非霍奇金淋巴瘤）患者具有明确的

抗瘤活性和可接受的安全性。

美国 FDA 已经批准两款 CAR-T 细胞药物上市，分别为诺华公司的Kymriah 和凯特公

司的Yescarta。上述两种细胞药物的适应症分别为 r/r B-ALL 和r/r B-NHL。临床研究表明，

这两款药物用于治疗 CD19 阳性的 B细胞恶性血液肿瘤是安全和有效的。诺华的Kymriah

治疗 r/r B-ALL 取得的 ORR（overall response rate，总缓解率）为 83%；凯特公司的Yesca

rta 治疗 r/r B-NHL 取得的 ORR 为82%，CR（complete response，完全缓解）为 54%[5-6]。

****CAR-T 细胞是####自主开发的针对 CD19 靶点的第二代 CAR-T 产品，通过基因

修饰使得T细胞表达 CAR，同时在受体的胞内段加上可引起 T细胞活化的信号传导区域，

从而能够特异性地识别肿瘤细胞表面的CD19 抗原并通过细胞溶解和细胞因子释放来消除

肿瘤细胞。本药物的注册分类为治疗用生物制品 1类。

本研究手册介绍了****CAR-T 细胞制品的理化和药学特性、非临床研究结果、前期

临床研究结果和不良事件的处理方法，并综述了同类产品的临床研究情况和上市情况，

阐明了本制品在临床试验过程中可能存在的试验风险和不良事件处理方法，旨在为后续

负责本品临床试验的研究者全面了解本产品、安全开展本制品的临床试验提供参考和指

导。

3. 药物的物理学、化学、药学特性和制剂信息

3.1 药物名称

药品名称代号：****

目前 CAR-T 细胞制剂无药品通用名称、商品名称，暂用药品名称代号表示。

3.2 药物结构

……

图3.1.CAR 基因结构示意图

3.3 药物的理化及药学特性

3.3.1.理化性质

性状：白色或淡黄色的细胞悬液。

溶解性：在水中不溶解，短时间呈悬浮状，轻微混浊，长时间沉淀。

3.3.2.生物学活性

细胞活率：不低于 60%。

IFN-γ 活性：IFN-γ 是水溶性二聚体细胞因子，是 II 型干扰素的唯一成员，由活化的

Th1 型T细胞或 NK 细胞特异性分泌。在本品中，Th1 型细胞以 CD8+细胞为主，可与CD

19 抗原特异性结合并分泌 IFN-γ，从而发挥抗病毒、免疫调节及抗肿瘤作用。Th1 型细胞

分泌的 IFN-γ 水平不低于 500 pg/mL，可以证明本品具有良好的生物学活性。

3.3.3.纯度

T细胞：又称胸腺依赖性淋巴细胞，可产生的免疫应答是细胞免疫。细胞免疫的效应

形式主要有两种：CD8+T 细胞与靶细胞特异性结合，破坏靶细胞膜，直接杀伤靶细胞；C

D4+T 细胞是释放淋巴因子，最终使免疫效应扩大和增强。本品中 T细胞占比不低于 90%。

文档加载中……请稍候！
如果长时间未打开，您也可以点击刷新试试。

下载文档到电脑，查找使用更方便

立即下载

标签： #白血病 #急性淋巴细胞白血病 #淋巴细胞白血病

摘要：

****CAR-T细胞治疗难治或复发B细胞急性淋巴细胞白血病临床研究者手册1.摘要****CAR-T细胞是####自主开发的针对CD19靶点的第二代CAR-T细胞制品，属于1类治疗用生物制品，是利用基因工程方法对患者自体或者供体的T细胞进行体外基因修饰后制备的注射用细胞悬液，具有可以特异性识别CD19抗原阳性肿瘤细胞的鼠源嵌合抗原受体（CAR），能够靶向识别并杀灭患者体内的肿瘤细胞，从而达到治疗肿瘤的目的1.1药物的理化性质和药学研究白色或淡黄色的注射用细胞悬液，无肉眼可见团块和杂质。PH6.5-7.9。在水中不溶解，短时间呈悬浮状，轻微混浊，长时间沉淀。在本品中，细胞活率不低于60%，T细胞...

展开>> 收起<<

CAR-T细胞治疗复发难治的急性淋巴细胞白血病临床试验研究者手册.docx

共26页,预览8页

还剩页未读，继续阅读