2021支气管哮喘精准治疗的研究进展(全文)

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2021 支气管哮喘精准治疗的研究进展（全文）

摘要

支气管哮喘(哮喘)是一种以慢性气道炎症为特征的异质性疾病，是全世

界最普遍的慢性病之一，控制不佳可引起巨大医疗负担。尽管大多数哮

喘患者能被吸入糖皮质激素和/或支气管扩张剂有效控制，但部分重症

哮喘患者在常规疗法下仍难达理想的控制状态。为更有效地治疗重症哮

喘，分子水平的靶向药物受到越来越多的重视。本综述旨在通过讨论目

前在哮喘精准治疗方面的研究进展，探讨靶向治疗药物在重症哮喘治疗

中的应用价值。

支气管哮喘 ( 哮喘 ) 是一种以慢性气道炎症为特征的异质性疾病，

同时伴有可逆的呼出性气流受限。哮喘临床患病率为 4.5%，全球

有 3.15 亿人患有哮喘，近 6.23 亿人存在与哮喘相关的症状，是

全世界最普遍的慢性病之一，可引起巨大医疗负担[1,2]。尽管大

多数哮喘患者能被支气管扩张剂或糖皮质激素有效治疗，但部分

重症哮喘患者在标准疗法下仍难以达到理想的控制状态 [ 2] 。因此，

为解决重症哮喘的治疗难题，越来越多的学者聚焦于哮喘发病机

制的分子水平，并寄希望于研发能够靶向干预这些分子的药物。

本文旨在通过查阅相关文献，概述当前在哮喘精准治疗方面的研

究进展。

1　哮喘的病理生理学机制

气道炎症是哮喘病理生理学的核心。在致敏物质的刺激下，气道上皮产

生胸腺基质淋巴细胞生成素(thymostromal

lymphocytin，TSLP)、IL-25 和 IL-33 等细胞因子和趋化因子，这些

分子激活树突状细胞，进而诱导 CD4＋T 细胞分化为 Th2 细胞

[3]。Th2 细胞产生 IL-4、IL-5、IL-9 和 IL-13，可促使 B 细胞产生抗

原特异性免疫球蛋白 E(immunoglobulin E，IgE)，促进肥大细胞和嗜

酸粒细胞的增殖和分化、嗜碱粒细胞的募集和活化，并直接导致气道的

高反应性[4]。分泌的 IgE 与肥大细胞和嗜碱粒细胞表面的受体 FcεRI

结合，引发促炎介质(细胞因子、IL、前列腺素、白三烯等)的级联释放，

从而导致下游炎症反应[5]。此外，还有一些重症哮喘患者表现出以干

扰素γ的产生和 Th2 的减少为特征的 Th1 型炎症[6]。

2　哮喘的表型

哮喘的异质性特征表明哮喘存在多种表型[7]。目前已提出了基于临床

特征、诱因或一般炎症过程的哮喘表型(如早发/迟发型哮喘，过敏/非

过敏性哮喘，运动/阿司匹林诱发型哮喘，嗜酸粒细胞/中性粒细胞型哮

喘，肥胖/吸烟相关型哮喘等)[8]。

在分子表型水平，可以将哮喘分为 2 种类型：Th2 高表达型和 Th2 低

表达型。Th2 高表达型与迟发型嗜酸粒细胞性哮喘和早发型过敏性哮喘

均有关，两者通常对糖皮质激素反应良好，而 Th2 低表达型与肥胖和

中性粒细胞性哮喘有关。在 Th2 高表达型哮喘的发病中，嗜酸粒细胞

通过特定细胞因子如IL-5 起重要作用，而 IL-5 的水平与 Th2 细胞、2

型固有淋巴细胞和肥大细胞的活动相关[4]。在 Th2 低表达型哮喘发病

中，Th1 和 Th17 介导的免疫反应、中性粒细胞性炎症、肥大细胞的激

活、平滑肌细胞的高活性、感染和氧化应激具有重要作用[9]。Kuo 等

[10] 通过聚类分析定义了三个转录组相关集群(transcriptome-

associated clusters，TACs)：TAC1 为 Th2 升高型嗜酸粒细胞性哮

喘，TAC2 和 TAC3 为非Th2 型哮喘，前者以炎症小体相关通路为特征，

后者则以代谢/线粒体通路为特征。

对哮喘表型认识的不断深入，为开发哮喘靶向治疗提供了可能。

3　哮喘精准治疗的生物标志物

已发现的哮喘生物标志物可以分为以下几类：(1)炎症生物标志物，包

括血/痰嗜酸粒细胞、痰中性粒细胞、气道重塑；(2)分子生物标志物，

包括 Th2 细胞因子、血清 IgE、呼出气一氧化氮(fractional exhaled

nitric oxide，FeNO)、嗜酸粒细胞趋化因子 1(eotaxin-1)、骨膜蛋白、

半乳糖凝集素 3、尿白三烯 E4；(3)基因组生物标志物(尚在进一步研究

中)[9]。其中，FeNO、外周血嗜酸粒细胞计数和血清骨膜蛋白水平为

Th2 型炎症的 3 种主要生物标志物，可作为抗 IgE 单抗奥玛珠单抗治疗

效果的预测因子，用于评估奥玛珠单抗的长期疗效和安全性[11]。半乳

糖凝集素-3 可以作为改善气道重塑的预测性生物标志物；由 Th2 细胞

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标签： #哮喘

摘要：

2021支气管哮喘精准治疗的研究进展（全文）摘要支气管哮喘作为全球普遍的慢性病之一以慢性气道炎症为特征控制不佳将引发巨大医疗负担。尽管多数患者可通过支气管扩张剂或糖皮质激素有效治疗但部分重症哮喘患者在标准疗法下仍难达理想控制状态。哮喘病理生理学核心是气道炎症其异质性特征表明有多种表型目前可分为Th2高表达型和Th2低表达型。对表型认识的深入为开发靶向治疗提供了可能。已发现的哮喘生物标志物分炎症、分子、基因组三类其中FeNO等可作为抗IgE单抗治疗效果的预测因子。靶向治疗药物方面抗IgE的奥马珠单抗开启了哮喘精准治疗时代。抗IL5和IL5R的美泊利单抗等可减少嗜酸粒细胞改善症状。抗IL4、IL13的dupilumab等也有一定疗效。抗TSLP的tezepelumab可显著降低哮喘年急性加重率。此外一些其他靶向治疗药物前景尚不明确。尽管部分严重哮喘难以控制但靶向生物制剂有望成为改善哮喘控制水平和患者生活质量的新疗法具有重要研究价值和广阔前景。

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