2021年遗传性弥漫性白质脑病合并轴索球样变研究进展(全文)

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2021 年遗传性弥漫性白质脑病合并轴索球样变研究进展（全文）

遗传性弥漫性白质脑病合并轴索球样变（HDLS）是临床罕见的遗传

性中枢神经系统白质变性病，临床表现多样，主要包括性格改变、精神

行为异常、认知功能障碍、帕金森样症状和癫发作等。1984 年，由

Axelsson 等首次报告并命名。Rademakers 等于 2011 年通过全基因组

相关性研究（GWAS）和全外显子组测序（WES），确定位于染色体

5q32 的集落刺激因子 1 受体（CSF1R）基因是遗传性弥漫性白质脑病合

并轴索球样变的致病基因。已报道 70 余种致病性 CSF1R 基因突变。

2013 年，Nicholson 等在色素性脑白质营养不良（POLD）家系中也发

现 CSF1R 基因突变。基于两种疾病具有相似的临床表现和病理学特点，

即临床和影像学均表现为以额叶功能障碍为主的精神症状和认知损害；

病理学表现为遗传性弥漫性白质脑病合并轴索球样变的患者存在与色素

性脑白质营养不良相似的色素性巨噬细胞，色素性脑白质营养不良患者

轴突扩张与遗传性弥漫性白质脑病合并轴索球样变相一致，故目前将这

两种疾病视为同一疾病谱，即成年发病的白质脑病合并轴索球样变和色

素性胶质细胞（ALSP）。目前，对其确切的发病机制尚不清楚。本文拟

就遗传性弥漫性白质脑病合并轴索球样变的临床研究、分子遗传学研究

和发病机制研究进展进行综述，以期提高临床对疾病的认识并促进疾病

的深入研究。

一、临床研究进展

1.临床表现

遗传性弥漫性白质脑病合并轴索球样变临床表现多样且存在异质性，

个体间亦存在显著差异，即使同一家系中携带同一突变的个体之间临床

表现也明显不同，且存在疾病外显不全等特点，即部分患者出现早期影

像学改变或携带 CSF1R 突变基因而无任何临床表现。发病年龄 15－78

岁，平均 35－40 岁；病程 1－30 年。临床首发症状主要是显著的神经精

神症状，包括性格和行为改变（如易激惹、攻击行为、缺乏主动性、孤

僻、淡漠）、精神症状（如焦虑、抑郁）、进行性认知功能障碍（如计

算力、定向力、记忆力减退和执行功能障碍）；随后或同时出现运动障

碍和步态障碍，包括非对称性帕金森综合征（如运动迟缓、姿势性震颤、

肌强直）、锥体束征、步态拖曳等；随着病情进展，逐渐出现皮质功能

障碍，包括失用症（如失语、偏盲）、癫痫发作、共济失调、构音障碍、

吞咽困难等；最终丧失运动功能、缄默、长期卧床，死于各种并发症。

其他少见症状与体征为痉挛性下肢瘫、四肢瘫或偏瘫、肌阵挛、严重头

痛、舌肌纤颤和萎缩、急性脑卒中、视神经萎缩、眼睑痉挛和非对称性

镜像运动表现等。

2.影像学特点

遗传性弥漫性白质脑病合并轴索球样变典型 MRI表现为早期双侧、

非对称性、局限性T2WI或 FLAIR 成像高信号（图1a）和 T1WI 低信号，

以额叶或额顶叶显著，累及深部脑白质和皮质下脑室周围白质纤维束；

亦可见皮质脊髓束受累，弥漫性脑萎缩和脑室扩大（图1b），伴胼胝体

发育不良（图1c）和异常信号（通常认为是疾病早期影像学特征）。随

着病情进展，病灶逐渐融合呈片状，并呈对称性分布。一般不累及皮质

下 U 型纤维、脑干和小脑皮质。研究显示，在 CSF1R 基因缺失性突变类

型中，遗传性弥漫性白质脑病合并轴索球样变患者头部MRI脑白质病变

严重性评分更高，且与病程呈负相关。此外，亦有研究显示，部分遗传

性弥漫性白质脑病合并轴索球样变患者头部 CT 可见多发点状钙化灶，具

有一定诊断价值，但与疾病进展无关。扩散加权成像（DWI）呈小点状

高信号，同时伴水分子扩散受限被认为是该病的特征性影像学表现。磁

敏感加权成像（SWI）无微出血灶，与遗传性脑小血管病可资鉴别。磁共

振波谱（MRS）显示，N－乙酰天冬氨酸（NAA）峰值降低，胆碱

（Cho）、乳酸（Lac）和肌醇（mI）峰值升高，且部分无症状性 CSF1R

基因携带者早期即可出现上述代谢改变。

3.病理学特点

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摘要：

2021年遗传性弥漫性白质脑病合并轴索球样变研究进展（全文）遗传性弥漫性白质脑病合并轴索球样变（HDLS）是临床罕见的遗传性中枢神经系统白质变性病，临床表现多样，主要包括性格改变、精神行为异常、认知功能障碍、帕金森样症状和癫发作等。1984年，由Axelsson等首次报告并命名。Rademakers等于2011年通过全基因组相关性研究（GWAS）和全外显子组测序（WES），确定位于染色体5q32的集落刺激因子1受体（CSF1R）基因是遗传性弥漫性白质脑病合并轴索球样变的致病基因。已报道70余种致病性CSF1R基因突变。2013年，Nicholson等在色素性脑白质营养不良（POLD）家系中...

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