西医化疗药物的药理作用机制

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西医化疗药物的药理作用机制

(2008-05-06 21:55:21)

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健康

分类：健康

第一节西医抗恶性肿瘤药的药理作用机制

　　一、抗肿瘤作用的细胞生物学机制

　　细胞周期（cell cycle）是指亲代细胞有丝分裂结束到下一代有丝分裂结束之间的间隔。

有丝分裂后产生的子代细胞，经过长短不等的间隙期，也称 DNA 合成前期（G1 期），进入 DNA

合成期（S 期），完成 DNA 合成倍增后，再经短暂的休止期，也称 DNA 合成后期（G2 期），细

胞又再进入有丝分裂期（M 期）。有时细胞周期明显延长，细胞长期处于静止的非增殖状态，

称为 G0 期。G0 期细胞与 G1 期细胞的区别在于前者对正常启动 DNA 合成的信号缺乏反应。但是，

处于 G0 期的细胞并非死细胞，它们继续合成 DNA 和蛋白质，还可以完成某一特殊细胞类型的分

化功能。这些细胞作为储备细胞，一旦有合适的条件，即可重新进入增殖的细胞群中并补充到

组织中。

　　正常细胞和肿瘤细胞都经历细胞周期。然而，正常组织和肿瘤组织的区别之一，是处于不

同细胞周期中的细胞数目不同。处于增殖期的肿瘤细胞在肿瘤全细胞群中的比率称生长比率

（growth fraction, GF）。增长迅速的肿瘤 GF 值较大（接近 1），对化疗药物敏感，如急性

白血病等；增长缓慢的肿瘤 GF 值较小（约 0.01～0.5），对化疗药物不敏感，如多数实体瘤。

体内的肿瘤组织一般早期生长较快，但当肿瘤体积增大到一定程度后，由于缺血、营养不良和

血管生成减慢等原因，使其生长变慢。这时通过手术或放射治疗可减轻肿瘤负荷，同时促使剩

余的肿瘤细胞重新又进入活跃的增殖状态，也提高了肿瘤对化疗药物的敏感性。

　　根据各种抗恶性肿瘤药物对各期肿瘤细胞的杀灭作用不同，将抗恶性肿瘤药物分为两

大类：

　　1. 周期特异性药物（cell cycle specific agents, CCSA）　是指仅对增殖期某一期细胞

有杀灭作用的药物。如抗代谢药（antimetabolites）、拓扑异构酶抑制药（topoisomerase

inhabitors）等主要作用于 S 期细胞，属于 S 期特异性药物；长春碱类（vinca alkaloids）、

紫杉碱类（taxanes）等主要作用于 M 期细胞，属于 M 期特异性药物；博来霉素（bleomycin）

等主要作用于 G2 期细胞，属于 G2 期特异性药物。

　　2. 周期非特异性药物（cell cycle non-specific agents, CCNSA）　是指一般对增殖期

细胞杀灭作用较强，对一部分非增殖期细胞也有杀灭作用的药物。如烷化剂（alkylating

agents）、铂类化合物（platinum compounds）、丝裂霉素 C（mitomycin C）和放线菌素

D（dactinomycin D）等。

　　二、抗肿瘤药物作用的生化机制

　　1. 干扰核酸生物合成药物分别在不同环节阻止核酸的生物合成和利用，属于抗代谢药。

大多数抗代谢药的化学结构与正常细胞内的某些成分相似。①叶酸拮抗药，可抑制二氢叶酸还

原酶，如甲氨喋呤(methotrexate)等；②嘧啶拮抗药，如氟尿嘧啶(fluorouracil)可抑制胸苷

酸合成酶，阿糖胞苷(cytarabine)可抑制 DNA 多聚酶等；③嘌呤拮抗药，可抑制嘌呤核苷酸互

变，如巯嘌呤(mercaptopurine)等；④核糖核苷酸还原酶抑制药，如羟基脲(hydroxyurea)等。

　　2. 干扰蛋白质合成与功能药物可干扰微管蛋白聚合与解聚间的平衡、干扰核糖体的功能

或影响氨基酸供应。①微管蛋白抑制药，如长春碱类（vinca alkaloids）和紫杉碱类

（taxanes）等；②干扰核糖体功能的药物，如三尖杉酯碱类（harringtonines）；③影响氨基

酸供应的药物，如左旋门冬酰胺酶（L-asparaginase）等。

　　3. 嵌入 DNA 干扰转录过程药物可嵌入 DNA 碱基对之间，干扰转录过程，从而阻止RNA 的

形成，属于 DNA 嵌入药。如 dactinomycin D 和阿霉素（doxorubicin）等蒽环类抗生素。

　　4. 影响 DNA 结构与功能直接破坏 DNA 的结构或抑制拓扑异构酶活性，从而影响 DNA 的复

制和修复功能。①烷化剂，如氮芥（mechlorethamine）、环磷酰胺（cyclophosphamide）和塞

替派（thiotepa）等；②破坏 DNA 的铂类化合物，如顺铂（cisplatin）；③破坏 DNA 的抗生素，

如bleomycin 和 mitomycin C；④拓扑异构酶抑制药如喜树碱类（camptothecine）和鬼臼毒素

（podophyllotoxin）衍生物。

　　5. 影响激素平衡药物通过影响激素平衡从而抑制某些激素依赖性肿瘤。①雌激素类药和

雌激素拮抗药；②雄激素类药和雄激素拮抗药；③孕激素类药；④糖皮质激素类药；⑤促性腺

激素释放激素抑制药，如亮丙瑞林（leuprolide）、戈舍瑞林（goserelin）等；⑥芳香酶抑制

药，如氨鲁米特（aminoglutethimide）、阿那曲唑（anastrazole）等。

第二节　　恶性肿瘤药应用中的常见问题

　　一、耐药性

肿瘤细胞对化疗药物的耐药性（resistance）可分为固有性耐药和获得性耐药。某些肿瘤细胞

可能天然对药物耐药，即固有性耐药。固有性耐药反映了肿瘤细胞的基因修饰能力，其发生机

制可能是药物不能达到使靶点失活的细胞内浓度或者肿瘤细胞缺乏对凋亡机制的反应能力。例

如，缺乏 p53 基因的肿瘤细胞，尽管抗癌药抑制了靶位酶蛋白（如 MTX 抑制二氢叶酸还原酶），

但是这些肿瘤细胞可能不被G1/S 期检测点“捕获”而经历凋亡，而是继续进入细胞周期，形成

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摘要：

西医化疗药物的药理作用机制摘要本文介绍了西医抗恶性肿瘤药的药理作用机制。首先从细胞生物学机制看细胞周期包括G1、S、G2和M期G0期细胞作为储备细胞特定条件下可重新增殖。正常细胞和肿瘤细胞都经历细胞周期但处于不同周期的细胞数目不同增长迅速的肿瘤对化疗药物敏感。抗恶性肿瘤药物分为周期特异性药物（如抗代谢药、拓扑异构酶抑制药等）和周期非特异性药物（如烷化剂、铂类化合物等）。其次从生化机制看药物通过干扰核酸生物合成、蛋白质合成与功能、嵌入DNA干扰转录、影响DNA结构与功能及影响激素平衡等方式抗肿瘤。此外还介绍了恶性肿瘤药应用中的常见问题包括耐药性（固有性耐药和获得性耐药特别是多药耐药性）及抗恶性肿瘤药的联合应用原则（从细胞增殖动力学、药物作用机制、毒性、抗瘤谱、药动学特点考虑）和毒性反应（近期毒性和远期毒性）。

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