异基因造血干细胞移植治疗成人急性淋巴细胞白血病研究进展

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异基因造血干细胞移植治疗成人急性淋巴细胞白血

病研究进展

关键词造血干细胞;移植;治疗;白血病

通过适当的诱导治疗,成人急性淋巴细胞白血病(ALL)完全缓解(CR)率可达到

70%-90%,但复发率(RR)高,长期生存率仅为 30%-40%,远远低于儿童 ALL 的疗效。异

基因造血干细胞移植(allo-HSCT)目前已成为治疗成人 ALL 最有效的方法之一,近年

来无论在基础研究还是在临床应用方面均取得了较大进展。

1、成人 ALL 预后因素

成人 ALL 是一组异质性很强的疾病,目前往往根据 ALL 的不同预后选择个体化

治疗,这对于提高疗效非常重要。目前比较公认的成人 ALL 预后相关因素包括:诊断

时年龄>35 岁;白血病计数>30×109/L(B-ALL)或>100×109/L(T-ALL);免疫分型为

pro-B 或 early-T ALL;细胞遗传学异常如 t(9;22)/BCR/ABL(+), t(4;11)/ALL1-

AF4(+),t(8;14)/MYC/IGH+,复杂核型,低亚二倍体/近三倍体等;微小残留病变(MRD)

在诱导治疗后仍≥10-3 或巩固治疗后≥10-4。具有一项以上不良因素的患者为高

危组,反之则为标危组。其中细胞和分子遗传学异常以及 MRD 监测是最有意义的预

后因素。

2、Allo-HSCT 治疗成人 ALL

成人 ALL 进行 allo-HSCT 的具体时机和适应症并没有完全确定。对于具有高

危复发风险的患者,大多认为在 CR1 时即应行 allo-HSCT;低危或标危患者 CR1 是否

应该行 HSCT,各家说法不一。Goldstone AH 等(Blood 2008;111:1827)的研究显

示,CR1 期的标危患者进行 allo-HSCT 较化疗或自体移植可获得较大的益处,提示有

相合同胞供者的患者在 CR1 时进行 allo-HSCT 能发挥了最大潜能的 GVL 效应,但对

年龄偏大的高危患者来讲,移植相关死亡率可能会抵消复发风险的降低,影响总体生

存。Cornelissen JJ 等(Blood 2009;113:1375)同样证明,CR1 期进行 allo-HSCT

其5年EFS 明显高于化疗/自体移植的患者(60% 对 42%)。通过危险因素分析发现,

标危患者进行 allo-HSCT 获益更明显,5 年生存率可高达 69%。多项大型的前瞻性试

验也得到类似结果,同胞供者 allo-HSCT 有较高的复发率而无关供者 allo-HSCT 有

较高的 TRM,两者OS 无明显差异。HSCT 前的治疗强度,预处理方案,HSCT 后免疫抑

制剂的使用,以及各 HSCT 中心的条件和经验都可能影响移植预后。目前需要更大型

的多中心协作来评价

allo-HSCT 作为一线治疗的效果,主要是平衡 allo-HSCT 疗效与移植前化疗及

预

处理毒性的关系,以降低移植相关死亡率(TRM),并确定最佳的 allo-HSCT 时间。

我们的研究结果显示,ALL 患者持续缓解约6个月进行 allo-HSCT 可明显提高长期生

存率,延长化疗时间可致移植相关死亡率(TRM)明显增加(中华血液学杂志

2004;25:87)。有研究报道,有合适供者的患者,一旦达到 CR1,即应开始 allo-HSCT,

多周期化疗并不能减低移植后复发率,反而增加 TRM。我们的研究结果与国外结果

相似。

目前大多数研究赞同根据危险因素进行 allo-HSCT 指征的选择。2007 年美国

血液学年会给出了 55 岁以下成人 ALL 根据风险分层进行 allo-HSCT 的建议:<40 岁

的成人 ALL 患者,若有 HLA 相合同胞供者,无论高危或标危,CR1 时推荐亲属 HLA 相合

allo-HSCT;若无 HLA 相合同胞供者,高危患者 CR1 时建议 MUD- HSCT。对具有不良预

后因素(Ph+ ALL,诱导治疗后 MRD>10-3),≥CR2,或原发难治 ALL 患者,只要有 HLA 相

合供者均推荐 allo-HSCT。在一些研究中心,对所有的患者在 CR1 即进行 allo-HSCT

以提高治疗效果。最近卫生经济分析证明,在 CR1 进行 allo-HSCT 具有较好的效价

比。

3、影响移植疗效的因素

3.1 预处理方案

对所有患者而言,采用含TBI 的预处理方案者5年DFS率明显优于采用含马利

兰的预处理方案者,但最佳TBI 剂量仍不明确。我们的研究结果也证明了这一结论

(中华血液学杂志2004;25:87)。VP16与TBI 联合的预处理方案具有良好的抗淋巴

细胞白血病效果,采用该预处理方案治疗成人 ALL CR1 患 allo-HSCT 后 3 年 DFS 率

达64%,复发率仅为 12%。Marks 等比较了 Cy-TBI 和 VP16-TBI 预处理方案中不同

TBI 剂量对预后的影响,结果发现预处理方案中 TBI 的剂量(<或>13GY)对 CR1 期移植

的 ALL 患者在 TRM、DFS、OS 以及 RR 方面均无显著差异。但对于 CR2 期患者,采用

VP16-TBI 或者 CY-TBI(>13Gy)的方案疗效优于 CY-TBI(<13Gy)方案。因此,作者建

议对于 ALL CR2 患者进行 allo-HSCT 时宜采用 VP16-TBI 预处理方案,采用 Cy-TBI

方案时 TBI 剂量宜≥13Gy。最近 Zohren F 等(BMT 2009:1-8 )临床资料表明应用

福达拉宾、阿姆萨、阿糖胞苷联合 12GY 的 TBI 具有很强的杀伤 ALL 细胞效应,对高

危和复发的 ALL 疗效明显提高,5 年 EFS为60%。Shigematsu A 等应用中剂量 VP-

16、环磷酰胺和 TBI 预处理方案对37例成人 ALL 预处理后进行血缘或无关供者

HSCT,取得了非常好的治疗效果,3 年总生存率高达 89.2%,其中 10 例 Ph+ALL 全部存

活。

3.2 疾病状态和微小残留病(MRD)

ALL 患者在 CR1 期进行 allo-HSCT 疗效明显优于 CR2 及更晚期的缓解状态或复

发与未缓解状态,复发或未缓解疗效最差,生存率不到 20%。目前用来判断治疗反应

的更为准确的方法是检测 MRD,MDR 阳性是预后不良的独立的预后因素。MRD 主要通

过检测 ALL 相关的免疫表型或特异的融合基因或基因重排,如 BCR/ABL,IgH,TCR 等。

ALL 患者移植前后进行 MRD 监测对于判断疗效具有重要意义。Spinelli等研究 43

例高危成人 ALL 患者 allo-HSCT 前后 MRD 状态对

移植疗效的影响,结果发现移植前 MRD 阴性者移植后 3 年 OS 率达 80%,阳性者

为 49%(P=0.017),累积 RR 分别为 0%与46%(P=0.027);移植后 100 天MRD 阴性者 RR

为 7%,明显低于 MRD 阳性者(80%,P=0.0006)。

3.3 GVHD 和 GVL 效应

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标签： #白血病 #急性淋巴细胞白血病 #淋巴细胞白血病

摘要：

异基因造血干细胞移植治疗成人急性淋巴细胞白血病研究进展摘要成人急性淋巴细胞白血病（ALL）通过诱导治疗完全缓解率可达7090但复发率高长期生存率仅3040远低于儿童ALL。异基因造血干细胞移植（alloHSCT）是治疗成人ALL的有效方法近年来在基础研究和临床应用上取得较大进展。成人ALL预后因素多样诊断时年龄、白血病计数、免疫分型、细胞遗传学异常、微小残留病变等影响预后据此可分为高危组和标危组其中细胞和分子遗传学异常以及MRD监测是最有意义的预后因素。对于alloHSCT治疗成人ALL时机和适应症未完全确定高危患者大多认为应在CR1时行alloHSCT低危或标危患者说法不一。多项研究表明CR1期进行alloHSCT优于化疗或自体移植标危患者获益更明显。预处理方案、免疫抑制剂使用及移植中心条件等影响移植预后。目前大多研究赞同根据危险因素选择alloHSCT指征且CR1进行alloHSCT效价比好。影响移植疗效的因素中含TBI的预处理方案5年DFS率优于含马利兰方案VP16与TBI联合方案效果良好。

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