KRAS基因突变及靶向药物的研究进展

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KRAS 基因突变及靶向药物的研究进展

Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因（Kirsten rat sarcoma viral

oncogene，KRAS）突变是多种肿瘤中最常见的致癌因素之一，会

导致 KRAS 的持续活化，进而促使细胞增殖癌变。多年来针对

KRAS 基因突变的靶向药物一直是研究的热点，但至今仍未能研发

出有效针对 KRAS 基因突变的临床药物。目前靶向 KRAS 的研究主

要通过直接抑制突变的 KRAS 基因、改变膜定位、靶向 KRAS 效应

信号通路及抑制 KRAS 突变协同致死基因等机制。本文即对 KRAS

基因突变肿瘤靶向治疗药物的研究进展进行简要综述。

RAS 蛋白是一类鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，具有 GTP 水解酶活性，当

其与 GDP 结合时，处于非激活状态(关)，而与 GTP 结合时被活化

(开)。鸟嘌呤核苷酸转换因子(guanine nucleotide exchange

factors, GEFs)促进 GTP 与 RAS 结合，继而激活多条信号通路，如

RAF-MEK-ERK, PI3K-AKT-mTOR 和 Ral-GDS 等，调节肿瘤的生

长、增殖、分化、和凋亡等生命过程。Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因

(Kirsten rat sarcoma viral oncogene, KRAS)是 RAS 家族中最重

要的基因，且 KRAS 突变是多种肿瘤中最常见的致癌因素之一。

KRAS 一旦发生突变，就会丧失 GTP 水解酶活性，进而持续活化，

促使细胞持续增殖而癌变。KRAS 在胰腺导管腺癌(pancreatic

ductal adenocarcinoma, PDAC)中的突变率最高，达 97%，其次

为结直肠癌、多发性骨髓瘤和肺癌，分别为 52%、42%和

32%[1]。KRAS 基因突变的最常见方式是点突变，常见的突变形式

有 KRAS-G12D 突变(41%)、KRAS-G12V(28%)和 KRAS-

G12C(14%)突变[2]。在非小细胞肺癌(non-small cell lung

cancer, NSCLC)中，最常见的是 G12C 点突变[3]。研究人员一直在

寻找能够干扰 KRAS 与 GTP 结合的药物，以阻断突变型 KRAS 基因

的致癌作用，但由于 KRAS 蛋白结构的特殊性，至今为止，临床上

尚无有效治疗 KRAS 突变肿瘤的药物。目前靶向 KRAS 基因突变的

机制主要有直接抑制突变的 KRAS、靶向 KRAS 下游信号通路中的

各种效应因子、抑制 KRAS 突变协同致死基因等。本文对近年来靶

向 KRAS 基因突变肿瘤的药物治疗研究进展作一简要综述。

直接抑制突变的 KRAS

KRAS G12C 抑制剂对于直接的 KRAS 抑制剂，最初的研究尝试通过

竞争性抑制 GTP 与 KRAS 结合来抑制 KRAS 活性，但相较于

GDP，GTP 在细胞内浓度更高，GTP 与 KRAS 的结合能力更强，且

KRAS 蛋白的结构相对平滑，缺少能够与小分子抑制剂结合的深“口

袋”，使得直接抑制 KRAS 基因在临床上有困难。近年来，随着新结

合位点的发现及抑制剂的优化，直接的 KRAS 抑制剂得到发展。

Ostrem 等[4]发现了 KRAS G12C 的不可逆变构抑制剂，该化合物

直接与 KRAS 上的变构口袋 S-ⅡP(switch-Ⅱ pocket)结合，逆转

KRAS G12C 对 GDP 和 GTP 的亲和性，使得KRAS G12C 更易与

GDP 结合，促使 KRAS 失活。Lim 等[5]报道了另一种 KRAS G12C

抑制剂 SML-10-70-1，它是一种具有细胞渗透性的前药，能够在不

影响正常 KRAS 的情况下，与 KRAS 基因的鸟苷酸结合位点结合，

使 KRAS 基因处于失活状态。等位基因特异性靶向化合物 ARS-853

是一种新型强效抑制剂，能够特异性靶向 KRAS-G12C 的结合口袋

及交换口袋，与 GEFs 竞争结合 KRAS G12C-GDP，使 KRAS G12C

一直处于与 GDP 结合状态，显著减少 KRAS-GTP，抑制 KRAS 与下

游信号分子的相互作用[6-7]。虽然这些化合物能够在体外抑制突变

的 KRAS 肿瘤，但其在体内能否发挥作用仍然未知。Janes 等[8]的

研究表明，化合物 ARS-1620在体内也可靶向抑制 KRAS G12C，

且具有高效能和高选择性，表现出新一代KRAS G12C 特异性抑制

剂的治疗潜力。进一步研究显示，KRAS 直接抑制剂的效能可能受

内源性耐药的影响[9]，与其他药物联合应用可提高其效能。ARS-

1620的耐药机制包括有丝分裂原活化蛋白激酶(mitogen-

activated protein kinase, MAPK)通路的激活及诱导 PI3K-AKT 通

路失活的功能丧失，故在 ARS-1620 耐药的体内和体外模型中，联

用 ARS1620与 PI3K 抑制剂可有效预防耐药[10]。

AMG510是首个进入临床试验(NCT03600883)的 KRAS G12C 口服

抑制剂，其与 KRAS-GDP 结合的效能为 ARS 1620的 10 倍。

Canon 等[11]的体外研究表明，AMG510 可缩小 KRAS G12C 突变

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摘要：

KRAS基因突变及靶向药物的研究进展Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因（Kirstenratsarcomaviraloncogene，KRAS）突变是多种肿瘤中最常见的致癌因素之一，会导致KRAS的持续活化，进而促使细胞增殖癌变。多年来针对KRAS基因突变的靶向药物一直是研究的热点，但至今仍未能研发出有效针对KRAS基因突变的临床药物。目前靶向KRAS的研究主要通过直接抑制突变的KRAS基因、改变膜定位、靶向KRAS效应信号通路及抑制KRAS突变协同致死基因等机制。本文即对KRAS基因突变肿瘤靶向治疗药物的研究进展进行简要综述。RAS蛋白是一类鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，具有GTP水解酶活性，当其与G...

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